Des chercheurs dirigés par des biologistes de l'Université Tufts ont découvert que le cerveau des embryons de grenouilles en développement endommagés par l'exposition à la nicotine peut être réparé par un traitement avec certains médicaments appelés « ionoceutiques » qui entraînent la récupération des modèles bioélectriques dans l'embryon, suivi par la réparation de l'anatomie normale, expression des gènes et fonction cérébrale chez le têtard en croissance.
La recherche, publiée aujourd'hui dans Frontiers in Neuroscience, introduit des stratégies d'intervention basées sur la restauration du «plan» bioélectrique pour le développement embryonnaire, qui, selon les chercheurs, pourraient fournir une feuille de route pour l'exploration de médicaments thérapeutiques pour aider à réparer les malformations congénitales.
Des études antérieures avaient montré que la nicotine perturbe les schémas électriques normaux dans le cerveau de l'embryon en croissance, essentiellement en lavant ou en réduisant le contraste du plan bioélectrique – une « carte » de différents niveaux de tension autour des cellules qui guide le schéma et croissance des tissus et des organes.
La nicotine chez l'homme a été liée à la morbidité prénatale, la mort subite du nourrisson, le trouble d'hypersensibilité au déficit de l'attention (TDAH) et à d'autres déficits de la fonction cognitive, de l'apprentissage et de la mémoire, mais de nombreuses questions sont restées sur la façon dont cette molécule induit des défauts structurels dans le cerveau .
Les auteurs ont appliqué la nicotine au développement d'embryons de grenouilles pour créer des défauts neuronaux dans le but d'identifier des interventions spécifiques qui pourraient inverser les effets nocifs du produit chimique.
Leurs recherches antérieures ont identifié un élément particulier de la signalisation électrique naturelle qui contrôle le développement du cerveau, le canal 2 (HCN2) déclenché par nucléotide cyclique activé par l'hyperpolarisation, qui a pu restaurer les modèles bioélectriques – un peu comme composer le contraste avec un outil de retouche photo – et protègent contre les défauts induits par la nicotine.
Il y a deux nouvelles découvertes majeures dans cette étude. Tout d'abord, contrairement aux travaux antérieurs dans lesquels une forme de thérapie génique modifiant l'expression de HCN2 était utilisée pour réparer les défauts, les nouvelles expériences ont montré que le même effet peut être obtenu sans introduire de gène – à la place, de petites molécules médicamenteuses ont été utilisées pour activer Canaux HCN2 déjà présents dans l'embryon de grenouille.
Deuxièmement, les chercheurs ont démontré que les informations de configuration électrique qui régissent le développement du cerveau peuvent être réinitialisées à partir d'un emplacement éloigné sur l'embryon.
Ce qui était remarquable dans les expériences de cette étude, c'est que lorsque nous avons augmenté l'expression de HCN2 à distance du cerveau, dans des régions non neurales, les défauts du cerveau étaient toujours réparés ou prévenus. Nous avons vu que HCN2 dans une partie de l'embryon pouvait restaurer le modèle bioélectrique non seulement localement, mais aussi à distance. «
Michael Levin, professeur de biologie Vannevar Bush, École des arts et des sciences, Université Tufts
Levin est également le directeur du Allen Discovery Center de Tufts.
« Les instructions pour construire un animal adulte, comprenant des organes aussi complexes que le cerveau, sont réparties entre toutes les cellules de l'embryon », a-t-il ajouté. « Ces résultats suggèrent que nous pourrions ne pas avoir à cibler directement la région endommagée, et nous pouvons utiliser des médicaments au lieu de la manipulation génétique, ce qui ouvre de nombreuses possibilités de déploiement biomédical. »
Dans un embryon en développement, les signaux bioélectriques aident à guider la structuration de la formation des tissus et des organes, ainsi que la régénération après une blessure. Ils sont formés par des ions chargés électriquement qui entrent et sortent des cellules pour créer des différences de tension à travers les membranes cellulaires.
Le modèle des différences de tension entre l'ensemble des cellules de l'embryon aide à guider l'asymétrie entre les côtés gauche et droit du corps, la formation et le développement du cœur, des muscles, des membres et du visage, et bien sûr la croissance et l'organisation des plus complexes organe dans le corps – le cerveau.
Un modèle de calcul d'un ensemble de cellules représentant un embryon et ses modèles électriques a confirmé que le sauvetage du développement normal du cerveau contre les dommages de la nicotine ne nécessitait pas de ciblage spécifique de la région endommagée.
HCN2 augmente l'hyperpolarisation d'une cellule (augmentation des charges négatives internes), donc quand on a demandé au modèle d'hyperpolariser un petit patch de tissu loin du cerveau, ce patch pourrait se propager et restaurer la polarisation des régions jusqu'au cerveau, définissant la stade de développement normal.
« Lorsque l'on pense aux anomalies congénitales, impliquant en particulier le cerveau, ces résultats suggèrent que nous n'avons pas besoin de cibler la région spécifique qui est endommagée.
Nous pouvons placer le correctif presque n'importe où dans l'embryon et les informations communiqueront avec le reste de l'embryon pour réinitialiser les instructions du corps à la normale « , a déclaré Vaibhav Pai, Ph.D., chercheur au Allen Discovery Center de Tufts. et premier auteur de l'étude. « Cela nous a amené à penser, pourrions-nous trouver un médicament qui a activé HCN2, et l'utiliser pour prévenir les défauts n'importe où dans l'embryon, ou même réparer les défauts qui sont déjà en cours? »
Il existe des médicaments qui activent le HCN2 – la lamotrigine et la gabapentine – et ils sont déjà approuvés par la FDA pour d'autres indications. Les chercheurs ont à nouveau exposé les embryons de grenouilles à la nicotine, puis les ont traités avec les médicaments à différents stades de développement embryonnaire.
Les embryons exposés à la nicotine qui n'ont pas été traités avec des médicaments ont conduit à environ 68% des têtards avec des anomalies cérébrales. En comparaison, le traitement d'embryons exposés à la nicotine avec de la lamotrigine ou de la gabapentine a conduit à une réduction significative des anomalies cérébrales (aussi peu que 10% et 16% des têtards présentant des anomalies cérébrales, respectivement).
La restauration s'étendait au-delà des défauts électriques et physiquement observés, car les auteurs ont démontré que les têtards exposés à la nicotine traités avec les médicaments non seulement rétablissaient l'expression des marqueurs génétiques du développement cérébral normal, mais remarquaient également une capacité d'apprentissage normale (par exemple, une formation pour éviter la lumière rouge), qui est perdu dans les têtards exposés à la nicotine non traités, montrant un sauvetage très complet de l'histologie moléculaire au comportement.
La source:
Référence de la revue:
Pai, V. P., et al. (2020) Sauvetage induit par les canaux HCN2 de la tératogenèse cérébrale via Réparation bioélectrique locale et à longue portée. Frontiers in Neuroscience. doi.org/10.3389/fncel.2020.00136.
