Des modèles de laboratoire aux dossiers de santé mondiaux, les chercheurs ont retracé la façon dont les médicaments métaboliques largement utilisés interagissent avec l’humeur, la cognition et la biologie liée au stress dans des contextes étonnamment différents.
Revue systématique : L’esprit sur le métabolisme : une revue systématique des agonistes des récepteurs GLP-1 dans le traitement des troubles liés au stress. Crédit d’image : Employé d’amour/Shutterstock
Dans une revue systématique récente publiée dans la revue Psychiatrie translationnelleles chercheurs ont évalué les preuves existantes sur l’utilisation potentielle d’agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1RA) pour traiter la dépression et les symptômes liés au trouble de stress post-traumatique (SSPT). Les données étaient incohérentes en ce qui concerne les critères de jugement liés à la dépression et à l’anxiété, soulignant la nécessité d’études cliniques et mécanistiques ciblées, en particulier parce qu’aucune étude incluse n’évaluait directement les GLP-1RA comme traitement du SSPT.
La dépression et le SSPT sont des maladies débilitantes qui touchent des personnes du monde entier. Les symptômes peuvent réapparaître même après un traitement standard, affectant potentiellement la santé physique et la qualité de vie au fil du temps. Cela a suscité l’intérêt de développer des approches plus efficaces pour réduire le fardeau de ces troubles. Étant donné que les troubles métaboliques peuvent influencer la santé mentale, les chercheurs étudient si des médicaments ciblant les voies métaboliques pourraient également aider à gérer les troubles psychiatriques.
À propos de l’examen
Dans la présente revue, les chercheurs ont exploré les AR GLP-1 comme traitements potentiels des troubles psychiatriques, compte tenu de leurs effets sur le métabolisme et l’inflammation, de leur utilisation établie dans le traitement du diabète de type 2 (DT2), et la présence de récepteurs GLP-1 dans les régions du cerveau impliquées dans la régulation du stress et de l’humeur. Sur la base d’études précliniques et humaines évaluées par des pairs et identifiées grâce à des recherches dans Scopus, Web of Science et PubMed pour les publications en langue anglaise disponibles jusqu’en décembre 2025, les auteurs ont étudié si les GLP-1RA réutilisés pouvaient être utilisés pour traiter la dépression ou les symptômes liés au SSPT.
L’équipe a utilisé l’outil Hawker pour évaluer la qualité des études incluses. Les études avec des données qui se chevauchent, des données de résultats non disponibles après contact avec l’auteur, aucun groupe de comparaison ou, pour les études chez l’homme, les participants présentant un abus concomitant d’alcool ou de drogues ont été exclus. Des études précliniques étaient nécessaires pour utiliser un modèle valide ou pour examiner les résultats liés à la dépression ou au SSPT. De plus, les chercheurs n’ont pas inclus de revues et d’études portant sur des agonistes multi-récepteurs ou des échantillons de populations et des résultats non pertinents pour la dépression ou le SSPT.
Deux chercheurs ont indépendamment examiné les études et résolu les différences par le biais de discussions ou en consultant un autre chercheur. Des mesures telles que le Beck Depression Inventory (BDI), Échelle de SSPT administrée par un clinicien pour le DSM-5 (CAPS-5) et Questionnaire sur la santé des patients-9 (PHQ-9) ont été cités comme exemples d’instruments validés capables d’établir des symptômes cliniquement significatifs dans des études éligibles sur l’homme.
Résultats
La recherche initiale a donné 514 enregistrements. Après avoir exclu les doublons et les enregistrements inéligibles, 43 études comprenant 51 ensembles de données ont été incluses dans la revue finale. Toutes les études incluses étaient de qualité au moins moyenne. Cependant, ces évaluations n’ont pas supprimé les limitations liées aux conceptions d’observation, aux résultats indirects et aux populations étudiées non psychiatriques. L’équipe a examiné 28 études sur des rongeurs et 15 études sur des humains, dont beaucoup utilisaient des conceptions d’observation, de base de données ou de pharmacovigilance (signalement des événements indésirables). Les données étaient incohérentes pour les critères de jugement liés à la dépression et à l’anxiété ; aucune étude n’a évalué directement les GLP-1RA pour le SSPT, et une seule étude incluse a rapporté des preuves spécifiques au lixisénatide.
Les résultats étaient très hétérogènes selon les études. Alors que certains ont signalé des améliorations dans les résultats liés à l’anxiété ou à la dépression, d’autres ont signalé des effets minimes ou incohérents. L’exénatide, en particulier, a montré différents effets sur les mesures liées à l’humeur selon les études, qui semblaient varier en fonction du contexte neurobiologique, du traitement concomitant et de la charge de stress psychosocial.
Dans une première étude animale, l’exendine-4 a amélioré les performances cognitives et réduit l’immobilité lors du test de nage forcée après une à deux semaines d’administration, bien que cette mesure comportementale ne reflète pas la complexité de la dépression humaine. Dans une étude observationnelle prospective de l’exénatide chez des patients atteints de DT2, les mesures psychologiques et la qualité de vie se sont également améliorées après six mois de traitement. Dans un essai randomisé distinct impliquant des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, les améliorations liées à l’humeur après 48 semaines ne se sont pas maintenues après l’arrêt du traitement. Les études précliniques ont démontré des résultats contradictoires concernant les critères de jugement liés à l’anxiété. Pour l’exénatide, les effets réduisant l’anxiété ont été principalement observés dans les modèles de dysfonctionnement métabolique et n’ont pas été trouvés dans les études utilisant des modèles de dépression validés.
Dans l’ensemble des GLP-1RA en tant que classe, les études observationnelles ont produit des résultats mitigés sur les résultats psychiatriques. Dans une étude avec un suivi de cinq ans, l’utilisation du GLP-1RA a été associée à une incidence plus faible de tentatives de suicide que le traitement par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibiteurs. Cette association a également été observée dans un sous-groupe à haut risque comprenant des personnes ayant déjà souffert de dépression, des personnes utilisant des antidépresseurs et celles ayant déjà tenté de se suicider. Une analyse mondiale réelle a rapporté des associations avec des risques plus faibles d’anxiété, de dépression et de suicide ; cependant, les effets de chaque médicament doivent être clarifiés davantage.
Les données obtenues à partir des réclamations Medicare aux États-Unis, du Clinical Practice Research Datalink du Royaume-Uni et de la base de données intégrée du système de santé de Valence ont produit des résultats dépendants du comparateur ou nuls. Les données de Medicare n’ont montré aucune réduction des incidents de dépression par rapport au cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2) mais une réduction modeste par rapport aux inhibiteurs de la DPP-4. Le ROYAUME-UNI La base de données n’a trouvé aucune différence dans les nouvelles dépressions ou l’automutilation par rapport aux sulfonylurées, tandis que la base de données de Valencia n’a trouvé aucune association avec les idées suicidaires ou l’automutilation par rapport aux inhibiteurs du SGLT2.
Chez les souris exposées à un stress chronique, le dulaglutide a réduit plusieurs comportements de type dépression. Le traitement a réduit les signes d’anhédonie, de retrait social et de comportement de désespoir chez les animaux. Aucune des deux études n’incluait d’évaluations comportementales de base, ce qui limitait la confiance dans le fait que les différences provenaient entièrement du traitement. Cependant, les résultats liés à l’anxiété étaient moins cohérents. Dans plusieurs modèles animaux soumis au stress ou au métabolisme, le liraglutide a également réduit les comportements de type dépression et anxiété et a démontré des avantages cognitifs ; cependant, les preuves précliniques globales étaient mitigées et la plupart des études cliniques n’ont pas démontré de bénéfices psychiatriques clairs. Un résultat positif de pharmacovigilance reposait sur une réduction des cas d’échec du traitement antidépresseur et ne permettait pas d’établir l’efficacité thérapeutique.
Dans deux modèles de souris diabétiques, le sémaglutide a réduit les comportements de type anxiété et dépression associés au diabète, tandis qu’une étude a également rapporté des améliorations cognitives. Cependant, les études cliniques impliquant des personnes obèses n’ont pas fourni de preuves cohérentes de bénéfices psychiatriques. En particulier, un petit essai randomisé portant sur 35 adultes en surpoids ou obèses souffrant de dépression et de dysfonctionnement cognitif n’a révélé aucune amélioration significative des symptômes dépressifs, de la cognition ou du risque de suicide. Les analyses de pharmacovigilance ont également produit des signaux contradictoires concernant l’échec du traitement antidépresseur, la dépression et l’automutilation, mais ces modèles de déclaration ne peuvent établir d’avantages ou d’inconvénients. Les auteurs ont averti que l’utilisation psychiatrique nécessiterait un dépistage minutieux des troubles de l’alimentation et une perte de poids cliniquement significative.
Conclusion
Les résultats de l’étude ne soutiennent actuellement pas l’utilisation des agonistes du GLP-1R comme traitements contre la dépression ou le SSPT. Les bénéfices thérapeutiques, le cas échéant, peuvent être particulièrement pertinents chez les personnes présentant un dysfonctionnement métabolique, reflétant potentiellement les effets de l’agonisme du GLP-1R sur les voies métaboliques et inflammatoires.
Dans les études futures, les chercheurs devraient comparer les GLP-1RA individuels, étudier leurs mécanismes et déterminer si la comorbidité métabolique influence la réponse au traitement dans la dépression et le SSPT. L’inclusion de modèles validés de pathologies liées aux traumatismes parallèlement à des études cliniques ciblées pourrait également aider à déterminer si les GLP-1RA pourraient avoir un potentiel thérapeutique pour les troubles psychiatriques.
