La couverture du numéro 37 d'Oncotarget présente la figure 7, « La combinaison de la romidepsine et du KU60019 est synergique dans un modèle de xénogreffe de MCL,« par Scotto, et al. qui ont rapporté que l'effet antiprolifératif induit par les inhibiteurs de l'histone déactylase est associé à l'expression régulée à la hausse de l'inhibiteur de kinase dépendant de la cycline p21. Paradoxalement, l'expression accrue de p21 est corrélée à une réduction de la mort cellulaire au médicament.
Les inhibiteurs de HDAC semblent activer l'expression de p21 via une activité mutée de l'ataxie télangiectasie.
Les auteurs d'Oncotarget ont exploré l'interaction synergique potentielle de l'inhibiteur ATM avec la romidepsine, compte tenu de l'impact complémentaire potentiel autour de p21. Un effet cytotoxique synergique a été observé dans toutes les lignées cellulaires de lymphome examinées lorsque l'HDACi a été combiné avec KU60019. L'augmentation de l'apoptose est corrélée à une expression réduite de p21 due à l'inhibiteur ATM.
KU60019 a diminué l'expression de l'inhibiteur de la kinase dépendant de la cycline au niveau transcriptionnel, compromettant la capacité de HDACi à induire p21 et l'arrêt du cycle cellulaire et finalement facilitant un passage vers la phase apoptotique.
Au centre de l'apoptose accrue observée lorsque la romidepsine est combinée avec KU60019 est l'expression réduite de p21 et l'absence d'un arrêt du cycle cellulaire G2 / M qui serait exploité par les cellules tumorales pour échapper à l'effet cytotoxique de l'inhibiteur HDAC.
Le Dr Owen A. O'Connor du Columbia University Medical Center a déclaré: « Les inhibiteurs d'HDAC (HDACi) sont devenus des médicaments précieux dans le traitement de certains lymphomes et sont en synergie avec une large gamme d'agents pharmacologiques et biologiques.«
L'observation conduit à l'hypothèse suivante: si l'induction de p21 compromet l'efficacité des inhibiteurs d'HDAC, alors des stratégies pour atténuer l'expression de p21 induite par l'inhibiteur d'HDAC pourraient conduire à des combinaisons synergiques prometteuses.
L'induction de p21 par les inhibiteurs HDAC est compromise dans les cellules A-T étant donné que l'activité ATM est essentielle pour l'expression de p21 induite par l'inhibiteur HDAC.
Collectivement, ces observations ont conduit à l'hypothèse suivante: Si l'activité ATM est nécessaire pour l'induction de p21 médiée par l'inhibiteur HDAC, alors les inhibiteurs ATM sélectifs pourraient atténuer l'expression de p21 induite par HDAC et potentialiser son effet cytotoxique.
L'inhibiteur ATM annule l'induction HDAC de l'expression de p21 résultant en une interaction synergique.
KU60019 réduit l'expression de p21 au niveau transcriptionnel et antagonise l'induction transcriptionnelle de la romidepsine de p21. Dans les deux cas, le résultat est une régulation nettement à la baisse de l'expression de p21 au niveau de la protéine.
L'équipe de recherche O'Connor a conclu dans son document de recherche Oncotarget qu'il est intuitif que les médicaments pléotropes comme HDACi sont susceptibles d'avoir des effets à la fois favorables et défavorables sur la croissance et la survie des cellules.
Dr Owen A. O'Connor, Centre médical de l'Université Columbia
Les stratégies visant à comprendre comment atténuer les influences défavorables de la classe peuvent conduire à une efficacité améliorée dans les combinaisons rationnelles.
De nombreux exemples de synergie médicamenteuse avec les inhibiteurs d'HDAC ont été motivés par des efforts aléatoires de mélange et d'appariement afin d'identifier d'éventuels partenaires complémentaires.
De toute évidence, une compréhension claire des caractéristiques pharmacologiques moléculaires des classes de médicaments pléotropes comme les inhibiteurs d'HDAC peut offrir des opportunités uniques pour réfléchir à des combinaisons logiques.
En fin de compte, ces approches doivent être traduites en clinique afin d'établir le mérite thérapeutique en clinique.
La source:
Référence du journal:
Scotto, L., et al. (2020) L'inhibition de l'ATM surmonte la résistance à l'inhibiteur d'histone désacétylase en raison de l'induction de p21 et de l'arrêt du cycle cellulaire. Oncotarget. doi.org/10.18632/oncotarget.27723.
