Dans une étude récente publiée dans la revue Cellule, les chercheurs ont utilisé la métagénomique, la génomique et la transcriptomique pour examiner les génomes du microbiome dans plus de 4 000 tissus tumoraux métastatiques. Ils ont analysé le microbiome tumoral et le microenvironnement tumoral (TME), offrant des informations biologiques et influençant le développement de techniques axées sur les bactéries pour compléter et améliorer les traitements contre le cancer.
Les communautés microbiennes jouent un rôle crucial dans le corps humain, influençant le système immunitaire et les thérapies anticancéreuses. Ils sont présents dans les tumeurs primitives et interagissent avec le microbiote commensal. Le microbiote intestinal peut moduler les bloqueurs de points de contrôle immunitaires (ICB) et les chimiothérapies conventionnelles. Les greffes de microbes fécaux peuvent améliorer la réactivité clinique aux agents ICB. Comprendre comment les bactéries résidant dans la tumeur façonnent la biologie de la tumeur, l'infiltration immunitaire et la réactivité au traitement est essentiel pour comprendre la réponse tumorale à l'ICB.
Étude : Une analyse pan-cancer du microbiome dans le cancer métastatique
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé la bioinformatique pour étudier le microbiote dans les tumeurs malignes métastatiques, en évaluant 4 160 échantillons provenant de divers types de cancer.
Les chercheurs ont utilisé la métagénomique, les génomes, la transcriptomique et les données cliniques basés sur la cartographie et l’assemblage pour développer un référentiel pan-cancer qui pourrait aider à faire progresser les techniques de traitement. Ils ont utilisé deux approches informatiques distinctes, PathSeq et Kraken2, pour définir les communautés de microbiome résidant dans la tumeur au niveau du genre et une approche basée sur l'assemblage métagénomique au niveau de l'espèce. L’équipe a ensuite façonné le microbiome de la tumeur métastatique en identifiant les éléments qui influencent sa composition et en évaluant les communautés microbiennes spécifiques au type de cancer. Ils ont utilisé le profil caractéristique du gène de l’hypoxie pour évaluer le degré d’hypoxie dans les cancers métastatiques, puis ont effectué une analyse d’enrichissement des ensembles de gènes (GSEA). Ils ont également vérifié si les communautés microbiennes pouvaient affecter l'immunité de l'hôte et le TME.
Les chercheurs ont étudié la relation entre les bactéries Gram-négatives dans les métastases et l'expression du récepteur Toll-like (TLR) et si le lipopolysaccharide (LPS), obtenu à partir de bactéries mortes ou actives, joue un rôle principal dans la signalisation TLR4 dans les métastases. Ils ont également examiné la relation entre la composition bactérienne et l’expression des gènes tumoraux ainsi que les relations entre des bactéries particulières et des cellules immunitaires.
Pour mieux comprendre l'impact de l'hétérogénéité métastatique et la durabilité des micro-organismes résidant dans la tumeur au fil du temps, l'équipe a examiné 185 paires de 370 échantillons de tumeurs répétés obtenus auprès de 173 individus différents. Ils ont examiné les changements d’enrichissement bactérien avant et après le traitement de la tumeur par immunothérapie, thérapie ciblée ou hormonothérapie. Ils ont également étudié la réduction du nombre de bactéries suite à l'immunothérapie chez des patients réactifs et si ces germes étaient plus répandus chez les individus non réactifs avant le traitement. Enfin, ils ont examiné les communautés bactériennes avant traitement associées à un manque de réponse aux médicaments immunosuppresseurs dans une cohorte de patients atteints de CPNPC en monothérapie ICB.
Résultats
Les chercheurs ont détecté de l’acide désoxyribonucléique (ADN) bactérien résidant dans la tumeur dans une cohorte de métastases pan-cancer, et l’assemblage de l’ADN bactérien dérivé de la tumeur a fourni une caractérisation génomique au niveau de l’espèce. La diversité bactérienne est corrélée aux caractéristiques de l’immunité cellulaire et moléculaire des tumeurs. Dans une cohorte de CPNPC, des niveaux élevés d’ADN de fusobactérie impliquent une mauvaise réponse immunothérapeutique. Les chercheurs ont découvert des tropismes microbiens spécifiques à certains organes, des enrichissements en bactéries anaérobies dans les tumeurs hypoxiques, des liens entre la diversité microbienne et les neutrophiles infiltrant les tumeurs, ainsi que la relation entre Fusobacterium et la résistance au traitement ICB dans le cancer du poumon.
En utilisant des techniques basées sur la cartographie et des genres de criblage pour éliminer la contamination technique et les genres rarement observés, l’équipe a catalogué 165 genres microbiens à partir de 3 526 spécimens, avec 68 % d’anaérobies facultatifs/anaérobies et 49 % d’anaérobies à Gram négatif. Ils ont construit 514 génomes métagénomiques assemblés (MAG) de qualité moyenne à presque élevée à l’aide de séquences microbiennes dérivées de tumeurs. Les types de tumeurs les plus courants étaient colorectaux, mammaires, prostatiques, pulmonaires et mélanomes, les ganglions lymphatiques, le foie et les poumons étant les emplacements métastatiques les plus courants pour les échantillons de tumeurs.
La quantité de lectures d'origine bactérienne exprimée sous forme de proportion de lectures génétiques cartographiées par l'homme variait selon le type de cancer, avec des fractions plus élevées de tumeurs malignes rénales et utérines et des charges plus faibles dans les tumeurs provenant du cerveau et de la moelle épinière. Les métastases rénales et colorectales étaient les plus diverses, mais les tumeurs métastatiques de la tête et du cou présentaient des genres microbiens plus dominants.
Les communautés microbiennes résidant dans la tumeur étaient associées à la biologie de la tumeur, avec une forte corrélation entre la charge de LPS et la signalisation TLR4, mais pas la charge d'acide lipotéichoïque à Gram positif (LTA). La modélisation multivariée des risques proportionnels de Cox a montré des taux de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP) inférieurs, significativement corrélés à l'abondance continue de Fusobacterium, compte tenu de la charge mutationnelle à l'échelle du génome. À l’aide de l’ensemble de données pan-cancer, les chercheurs ont classé toutes les tumeurs comme Fuso-élevées ou Fuso-faibles sur la base d’un seuil d’abondance relative du quartile supérieur similaire aux critères précédemment établis. Les tumeurs Fuso-high présentaient une diminution considérablement des profils d'expression des gènes cytotoxiques, de l'interféron gamma (IFN-γ) et du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe II.
L’étude fournit la première carte pan-cancer à grande échelle des microbiomes intratumoraux dans les tumeurs malignes métastatiques, examinant la diversité des régions anatomiques, le type de tumeur initial et les réponses au traitement, y compris l’immunothérapie. L’étude a montré que le microbiome métastatique comprend en partie des bactéries anaérobies qui peuvent être altérées pendant le traitement. L'étude a également découvert des liens entre les micro-organismes intra-tumoraux et l'activation des voies de détection immunitaire innées, indiquant que le microenvironnement tumoral se modifie via l'identification directe de ligands bactériens.
