Chaque année, plus d’un million de personnes meurent d’infections causées par des agents pathogènes résistants aux antimicrobiens, et le problème ne cesse de s’aggraver. Parallèlement, la découverte de nouveaux antimicrobiens susceptibles d’enrayer la propagation du virus n’a pas suivi le rythme.
Des chercheurs de l’Université du Texas à Austin voient un potentiel prometteur dans une classe d’antimicrobiens naturels appelés microcines, qui sont produits par les bactéries intestinales et les aident à rivaliser avec les bactéries rivales. Dans deux articles récents, les chercheurs identifient la première microcine connue qui cible les souches de bactéries responsables du choléra et décrivent une méthode permettant de trouver des microcines dans les génomes bactériens à l’aide de l’intelligence artificielle.
Imaginez un jour manger du yaourt contenant des souches probiotiques de bactéries produisant des microcines pour prévenir ou traiter le choléra, l'E. coli pathogène, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ou le cancer du côlon. L'idée est d'introduire des bactéries saines qui seraient alors capables de produire continuellement des microcines dans l'intestin pour combattre le pathogène en question.
Bryan Davies, professeur de biosciences moléculaires et auteur principal des deux articles
La recherche sur le choléra, publiée dans Hôte cellulaire et microbe, était dirigé par Sun-Young Kim, candidat au doctorat à l'UT.
Le choléra, une maladie diarrhéique mortelle causée par la bactérie Vibrio cholerae, provoque une déshydratation sévère et peut tuer en quelques heures seulement. Selon l'Organisation mondiale de la santé, le choléra est responsable chaque année de 21 000 à 143 000 décès dans le monde. Un autre type de bactéries intestinales déclencherait des poussées de maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. Un autre type de bactéries intestinales est associé à la progression du cancer du côlon. Chacune de ces bactéries est une cible potentielle pour les microcines.
Les microcines sont très sélectives, ce qui signifie qu’elles ciblent généralement des bactéries spécifiques, contrairement aux antibiotiques traditionnels qui tuent de manière générale les bactéries désirables et indésirables. Cela signifie qu’elles pourraient potentiellement éliminer les bactéries indésirables sans perturber l’équilibre délicat du microbiome intestinal humain, essentiel à la santé globale. Et comme leur mécanisme d’action est différent de celui des antibiotiques traditionnels, elles peuvent toujours être efficaces contre les agents pathogènes qui ont développé une résistance aux antibiotiques.
Il est difficile de localiser les microcines dans le génome d'une bactérie, car leurs séquences génétiques sont très courtes et diverses. L'équipe a donc commencé à rechercher dans les génomes de V. cholerae une protéine plus grosse appelée PCAT, qui est associée aux microcines et qui permet de les exporter hors de la bactérie qui les produit pour qu'elles puissent atteindre d'autres bactéries. C'est comme lorsque vous utilisez un point de repère dans votre quartier pour aider vos amis à trouver votre maison (« Je suis à deux portes de la caserne des pompiers »).
Les chercheurs ont découvert une vingtaine de microcines candidates, toutes issues de souches non pathogènes de V. cholerae. Ils ont montré que l'une de ces microcines, baptisée MvcC, tue les souches pathogènes de V. cholerae. En d'autres termes, il s'agit d'une arme naturelle qu'une souche bactérienne utilise pour supplanter ses proches cousines.
« Des bactéries dans votre intestin produisent actuellement des microcines », explique Davies. « Elles font partie intégrante de la manière dont vos communautés bactériennes s'organisent et se font concurrence. »
Alors, comment les souches de V. cholerae qui produisent des microcines ne s’empoisonnent-elles pas ?
Les chercheurs ont découvert que les souches de V. cholerae qui produisent des microcines produisent également une sorte d'antidote, appelé protéase immunitaire. Ils ont démontré que -; chez les souris dont les intestins ont été infectés par des souches pathogènes et non pathogènes de V. cholerae -; les bactéries qui exprimaient des microcines surpassaient les souches qui n'en exprimaient pas.
Les chercheurs prévoient de poursuivre leurs travaux sur le choléra de trois manières :
- Mutation de leur microcine anti-Vibrio MvcC pour qu'elle soit plus mortelle pour V. cholerae et mieux capable de résister à la dégradation dans le corps humain.
- Développement de combinaisons de différentes microcines anti-Vibrio pour prévenir le développement de résistances aux antimicrobiens.
- Déterminer quelles souches bactériennes productrices de microcines sont les plus aptes à produire et à délivrer des microcines aux agents pathogènes présents dans l’intestin.
Dans un article connexe qui sera bientôt publié dans une revue à comité de lecture et est disponible sous forme de pré-impression, les chercheurs décrivent une nouvelle approche basée sur l'IA pour trouver davantage de microcines candidates. L'approche utilise des LLM protéiques – des analogues biologiques des grands modèles de langage génératifs de l'IA derrière les chatbots tels que ChatGPT – pour trouver des séquences similaires aux microcines connues. Il s'agit de l'une des nombreuses approches basées sur l'IA que l'équipe expérimente et qui, espère-t-elle, conduiront à davantage de découvertes de microcines.
« La biologie de la microcine est très particulière et extrêmement peu étudiée », a déclaré Claus Wilke, professeur de biologie intégrative, de statistiques et de sciences des données à l'UT et co-auteur de l'article à paraître. « C'est donc un domaine intéressant dans lequel il reste encore beaucoup à faire et à découvrir. »
Cette recherche a été soutenue par la Fondation Welch, les National Institutes of Health, le US Army Research Office, la Winkler Family Foundation et Tito's Handmade Vodka.
_a3f42f540aed455c9738e0aa4b52aac3-620x480-e1603380534356.jpg)
