Le métabolisme guide les états d’activation des cellules T régulatrices, les cellules immunitaires qui empêchent une activation inappropriée du système immunitaire. Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital ont récemment découvert comment les mitochondries, la centrale électrique des cellules, et les lysosomes, les systèmes de recyclage cellulaire, travaillent ensemble pour activer et désactiver ces contrôleurs immunitaires. Leurs découvertes ont des implications allant de la compréhension des maladies auto-immunes et inflammatoires à l’amélioration de l’immunothérapie contre le cancer. Les résultats ont été publiés aujourd'hui dans Immunologie scientifique.
Lorsque le système immunitaire identifie une menace et y répond, il crée une inflammation pour combattre le problème. Un sous-ensemble de cellules immunitaires, appelées cellules T régulatrices, s’active également et garantit que l’inflammation est correctement contrôlée. Ils ramènent un tissu à la normale une fois la menace neutralisée. Les lymphocytes T régulateurs jouent un rôle si important que le prix Nobel de physiologie ou médecine 2025 a été décerné en reconnaissance de leur découverte originale.
Lorsque les cellules T régulatrices ne fonctionnent pas correctement, les personnes peuvent développer des lésions tissulaires dues à une inflammation incontrôlée ou à des maladies auto-immunes dues à une activation inappropriée du système immunitaire. Malgré leur importance, le processus moléculaire précis à l’origine de l’activation des lymphocytes T régulateurs n’est pas clair. Cela limite la capacité à exploiter ces cellules pour traiter des troubles auto-immuns ou inflammatoires.
« Nous avons découvert comment les lymphocytes T régulateurs sont activés et deviennent plus immunosuppresseurs au cours de l'inflammation », a déclaré l'auteur correspondant Hongbo Chi, PhD, titulaire de la chaire du Département d'immunologie et codirecteur du Centre d'excellence en immuno-oncologie pédiatrique (CEPIO). « En définissant comment le métabolisme cellulaire recâble les cellules T régulatrices à travers différents états d'activation, y compris leur retour à un état de repos, nous avons fourni une feuille de route pour explorer de futures interventions thérapeutiques ou des moyens d'améliorer les traitements immunitaires existants. »
Les scientifiques ont découvert un lien entre le métabolisme et la signalisation et l’activation régulatrice des lymphocytes T en effectuant le séquençage de l’ARN unicellulaire de ces lymphocytes T dans un modèle murin d’inflammation. Ils ont noté quatre « états » uniques qui ont émergé de l’analyse de l’expression des gènes liée à la production d’énergie et au métabolisme cellulaire.
« Nous avons vu que ces cellules T régulatrices subissent des changements métaboliques dynamiques, commençant dans un état métabolique relativement » au repos « ou relativement inactif, puis passant à un état intermédiairement activé, puis à un état hautement métaboliquement activé, avant de revenir à un état de base », a déclaré le premier auteur Jordy Saravia, PhD, Département d'immunologie de St. Jude. « Ce dernier sous-ensemble, qui rentre dans la quiétude métabolique, n'a jamais été décrit pour les cellules T régulatrices, mais peut expliquer comment ces immunosuppresseurs sont 'désactivés' lorsque leur tâche est accomplie. »
L'histoire de deux organites : les mitochondries et les lysosomes
Après avoir découvert les différents états régulateurs d’activation des lymphocytes T, les chercheurs ont voulu connaître les mécanismes contrôlant ces transitions. En utilisant la microscopie électronique, ils ont découvert que les états cellulaires les plus activés contenaient plus de mitochondries que les états cellulaires au repos. De plus, les mitochondries des états les plus activés contenaient des crêtes plus denses, ou « plis », comme avoir plus de générateurs dans chaque centrale électrique, ce qui suggère que ce mécanisme est une partie importante de l'activation des cellules T régulatrices pendant l'inflammation.
Il est intéressant de noter que lorsque les scientifiques ont supprimé Opa1un gène nécessaire aux mitochondries pour modifier leurs crêtes, ils ont constaté que les cellules compensaient partiellement en augmentant l'abondance des lysosomes. Les lysosomes recyclent les matériaux de l’intérieur des cellules, qui peuvent ensuite être utilisés pour produire de l’énergie ou d’autres éléments constitutifs. Cependant, les cellules T régulatrices sans Opa1 n’ont toujours pas réussi à générer suffisamment d’énergie ou à maintenir leur fonction immunosuppressive.
Lorsque les chercheurs ont supprimé un gène essentiel pour restreindre les lysosomes, Flcnles cellules T régulatrices sont redevenues défectueuses. Grâce à des expériences supplémentaires, ils ont découvert que la suppression soit de Flcn ou Opa1 modifié l'activité du TFEB, une protéine qui contrôle l'expression des gènes associés aux lysosomes dans le cadre d'une voie de réponse au stress énergétique. Ils ont en outre démontré que ce lien entre le dysfonctionnement mitochondrial et l'activité accrue du TFEB était dû à l'amélioration de la signalisation d'une autre voie majeure, la signalisation AMPK, présentant une preuve supplémentaire de l'intercommunication entre les deux organites.
« Nous sommes les premiers à disséquer cette signalisation inter-organite entre les mitochondries et les lysosomes dans les cellules T régulatrices », a déclaré Saravia. « Cela montre que ces voies de signalisation métabolique contrôlent les états d'activation discrets et, en fin de compte, la manière dont ces cellules remplissent leurs fonctions immunosuppressives. »
La modification des lymphocytes T régulateurs pourrait améliorer les futures thérapies
L'une des découvertes surprenantes des chercheurs est que sans Flcnles lymphocytes T régulateurs sont incapables de réguler positivement les programmes d'expression génique qui leur permettent de se rassembler dans les tissus non lymphoïdes tels que les poumons et le foie. Ces mêmes programmes sont également associés à la fonction régulatrice des lymphocytes T dans les tumeurs, qui suppriment l’activité des cellules immunitaires antitumorales. Les chercheurs ont testé si Flcn la suppression des cellules T régulatrices pourrait aider les cellules immunitaires antitumorales à mieux contrôler la croissance tumorale.
Ils ont découvert que cette suppression du gène permettait des réponses immunitaires plus efficaces contre les tumeurs, entraînant une diminution de la taille de la tumeur. Notamment, Flcn la suppression dans les cellules T régulatrices a également réduit l'accumulation de CD8 épuisés+ Cellules T, un sous-ensemble de cellules qui peuvent entraver les réponses aux immunothérapies des tumeurs. Ces résultats suggèrent que la modification de l’activité du Flcn dans les cellules T régulatrices pourrait ouvrir une nouvelle voie pour améliorer l’immunité antitumorale et bénéficier aux immunothérapies anticancéreuses.
« Nous avons jeté le premier regard impartial sur les mécanismes métaboliques de la manière dont les cellules T régulatrices sont activées au cours de l'inflammation », a déclaré Chi. « Nous comprenons désormais mieux comment les organites dirigent les états des lymphocytes T régulateurs au repos par rapport aux états hautement activés dans l'inflammation et les tissus, fournissant ainsi de nouvelles informations qui contribueront à améliorer les traitements des maladies auto-immunes et du cancer. »
