Les mitochondries sont des organites présentes dans la plupart des cellules, mieux connues pour générer l’énergie chimique nécessaire au fonctionnement des fonctions cellulaires. De plus en plus, cependant, les chercheurs découvrent comment la fonction mitochondriale – ; et dysfonctionnement – ; jouent un rôle critique dans de nombreuses maladies, et même dans le vieillissement.
Dans une nouvelle étude publiée dans le numéro en ligne du 4 août 2022 de Immunitédes scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et du Salk Institute for Biological Studies rapportent un lien surprenant entre les mitochondries, l’inflammation et DNMT3A et TET2, une paire de gènes qui aident normalement à réguler la croissance des cellules sanguines, mais qui, lorsqu’ils sont mutés, sont associés à un risque accru d’athérosclérose.
Nous avons découvert que les gènes DNMT3A et TET2, en plus de leur travail normal de modification des étiquettes chimiques pour réguler l’ADN, activent directement l’expression d’un gène impliqué dans les voies inflammatoires mitochondriales, ce qui semble être une nouvelle cible moléculaire pour la thérapeutique de l’athérosclérose. Ils interagissent également avec les voies inflammatoires mitochondriales, ce qui fait allusion à une nouvelle cible moléculaire pour la thérapeutique de l’athérosclérose. »
Gerald Shadel, PhD, co-auteur principal de l’étude et directeur du San Diego Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging au Salk Institute
Tout en étudiant les rôles des mutations DNMT3A et TET2 dans l’hématopoïèse clonale, qui se produit lorsque les cellules souches commencent à fabriquer de nouvelles cellules sanguines avec la même mutation génétique, le co-auteur principal de l’étude Christopher Glass, MD, PhD, professeur aux départements de médecine et cellulaire et La médecine moléculaire à la faculté de médecine de l’UC San Diego et ses collègues ont noté qu’une signalisation inflammatoire anormale liée au déficit en DNMT3A et TET2 dans les cellules sanguines jouait un rôle majeur dans la réponse inflammatoire qui favorise le développement de l’athérosclérose.
Mais la question restait de savoir comment les gènes DNMT3A et TET2 étaient impliqués dans l’inflammation et l’athérosclérose – ; l’accumulation de plaques graisseuses dans les artères et la principale cause sous-jacente des maladies cardiovasculaires. On estime qu’environ la moitié des Américains âgés de 45 à 84 ans souffrent d’athérosclérose, qui est la principale cause de décès aux États-Unis et dans les pays occidentalisés.
« Le problème était que nous ne pouvions pas comprendre comment DNMT3A et TET2 étaient impliqués parce que les protéines qu’ils codent font apparemment des choses opposées en ce qui concerne la régulation de l’ADN », a déclaré Glass. « Leur activité antagoniste nous a amenés à croire qu’il pourrait y avoir d’autres mécanismes en jeu, ce qui nous a incités à adopter une approche différente et à contacter Shadel, qui avait découvert la même voie inflammatoire des années plus tôt lors de l’examen des réponses au stress de l’ADN mitochondrial. »
Ce qu’ils ont trouvé
À l’intérieur des mitochondries réside un sous-ensemble unique de l’ADN de la cellule qui doit être organisé et condensé correctement pour maintenir un fonctionnement normal. L’équipe de Shadel avait précédemment étudié les effets du stress de l’ADN mitochondrial en supprimant le TFAM, un gène qui aide à garantir que l’ADN mitochondrial est correctement emballé.
Shadel et ses collègues ont déterminé que lorsque les niveaux de TFAM sont réduits, l’ADN mitochondrial est expulsé des mitochondries vers l’intérieur de la cellule, déclenchant les mêmes alarmes moléculaires qui alertent les cellules d’un envahisseur bactérien ou viral et déclenchent une voie moléculaire défensive qui déclenche une réponse inflammatoire.
Les laboratoires de Glass et de Shadel ont travaillé ensemble pour mieux comprendre pourquoi les mutations DNMT3A et TET2 ont conduit à des réponses inflammatoires similaires à celles observées lors du stress de l’ADN mitochondrial. Les équipes ont appliqué des outils de génie génétique et d’imagerie cellulaire pour examiner les cellules de personnes ayant des cellules normales, celles présentant des mutations de perte de fonction dans l’expression de DNMT3A ou de TET2 et celles atteintes d’athérosclérose.
Ils ont découvert que la réduction expérimentale de l’expression de DNMT3A ou de TET2 dans les cellules sanguines normales produisait des résultats similaires aux cellules sanguines présentant des mutations de perte de fonction et aux cellules sanguines de patients atteints d’athérosclérose. Dans les trois cas, il y avait une réponse inflammatoire accrue.
Ils ont également observé que de faibles niveaux d’expression de DNMT3A et de TET2 dans les cellules sanguines entraînaient une réduction de l’expression de TFAM, qui à son tour conduisait à un conditionnement anormal de l’ADN des mitochondries, provoquant une inflammation due à l’ADN mitochondrial libéré.
« Nous avons découvert que les mutations DNMT3A et TET2 empêchent leur capacité à se lier et à activer le gène TFAM », a déclaré le premier auteur Isidoro Cobo, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Glass. « L’absence ou la réduction de cette activité de liaison entraîne la libération d’ADN mitochondrial et une réponse inflammatoire mitochondriale hyperactive. Nous pensons que cela peut exacerber l’accumulation de plaque dans l’athérosclérose. »
Shadel a déclaré que les résultats élargissent et approfondissent la compréhension de la fonction mitochondriale et de leur rôle dans la maladie.
« C’est très excitant de voir que notre découverte sur l’épuisement du TFAM provoquant un stress et une inflammation de l’ADN mitochondrial a maintenant une pertinence directe pour une maladie comme l’athérosclérose », a déclaré Shadel. « Depuis que nous avons révélé cette voie, il y a eu une explosion d’intérêt pour les mitochondries impliquées dans l’inflammation et de nombreux rapports liant la libération d’ADN mitochondrial à d’autres contextes cliniques. »
Des thérapeutiques qui ciblent les voies de signalisation de l’inflammation existent déjà pour de nombreuses autres maladies. Glass et Shadel pensent que le blocage des voies qui aggravent l’athérosclérose chez les patients porteurs de mutations TET2A et DNMT3A pourrait constituer la base de nouveaux traitements.
