La maladie à coronavirus (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), continue de se propager dans le monde, le nombre total de cas atteignant plus de 191 millions. À ce jour, la pandémie a fait plus de 4,12 millions de morts.
Malgré les efforts de vaccination, de nombreuses variantes du SRAS-CoV-2 avec des mutations naturellement acquises ont émergé. Les mutations affectent les propriétés virales telles que la transmissibilité, l’infectiosité et l’évasion des réponses immunitaires.
Des chercheurs de l’Université de Kumamoto et de l’Institut des sciences Weizmann ont découvert que la mutation L452R de la protéine de pointe SARS-CoV-2, qui est commune à deux souches mutantes, l’Epsilon et la Delta, peut échapper à l’immunité cellulaire grâce au leucocyte humain (HLA) A24 et peut augmenter l’infectiosité virale.
L’étude, publiée dans la revue Hôte cellulaire et microbe, ont également montré des mutations émergentes L452R et Y453F dans le motif de liaison au récepteur de pointe du SRAS-CoV-2 échapper (HLA) à l’immunité cellulaire restreinte à A24. Pendant ce temps, le L452R améliore la stabilité des pointes, la fusogénicité virale et l’infectivité virale. Par conséquent, les résultats suggèrent que l’immunité cellulaire restreinte par HLA affecte potentiellement l’évolution des phénotypes viraux.
Mutants du SRAS-CoV-2
Bien que les efforts de vaccination aient commencé dans la plupart des pays et que plus de 3,71 milliards de doses aient déjà été administrées, la menace du COVID-19 est loin d’être terminée. En effet, les variantes préoccupantes émergentes (COV) peuvent échapper aux réponses immunitaires induites par la vaccination ou une infection naturelle.
Le premier mutant signalé et bien étudié contient une substitution D614G dans la protéine de pointe (S). Des études récentes ont montré que la mutation D614G améliore l’affinité de liaison du SRAS-CoV-2 au récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), la voie cellulaire virale. Il est également plus contagieux et facilement transmissible. Cependant, il n’y a aucune preuve suggérant que la variante D614G soit liée à une létalité accrue.
Au dernier trimestre de 2020, de nouvelles variantes sont apparues – les variantes B.1.1.7, B.1.351 et P.1 signalées respectivement au Royaume-Uni, en Afrique du Sud et au Brésil. Fin 2020, une autre lignée, la B.1.427 aussi appelée CAL.20C, est apparue en Californie, aux États-Unis.
Actuellement, le monde est aux prises avec la variante Delta (B.1.617.2), qui a émergé en Inde. Le delta a été lié à une infectiosité accrue, à une transmissibilité, à une maladie grave et même à la mort.
Fait intéressant, les virus mutés sont principalement dus à une réplication virale sujette aux erreurs, et la propagation des variantes émergées est associée à l’échappement des réponses immunitaires. Divers mutants du SRAS-CoV-2 peuvent résister à la neutralisation des anticorps à médiation des patients COVID-19 et de ceux qui ont reçu des doses complètes de vaccins COVID-19.
De plus, les nouvelles variantes émergentes pourraient échapper à un autre système de protection contre les agents pathogènes appelé immunité cellulaire causée par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Ceux-ci reconnaissent les épitopes non-soi présents sur les cellules infectées par le virus par le biais des molécules HLA de classe I. C’est ce qu’on appelle l’immunité antivirale médiée par les CTL.
Des preuves récentes ont montré que les CTL humains pouvaient reconnaître les épitopes dérivés du SRAS-CoV-2 restreints par HLA. En outre, la fonctionnalité de l’immunité cellulaire spécifique au virus est en corrélation inverse avec la gravité du COVID-19. Ainsi, les CTL jouent un rôle central dans le contrôle de l’infection par le SRAS-CoV-2.
L’étude
L’équipe a exploré l’émergence potentielle de mutants du SRAS-CoV-2 qui peuvent échapper à l’immunité cellulaire restreinte par HLA dans la présente étude.
Pour arriver aux résultats de l’étude, l’équipe a utilisé des expériences immunologiques pour montrer qu’un antigène obtenu à partir de la protéine de pointe SARS-CoV-2 est fortement reconnu par l’immunité cellulaire restreinte par HLA-A24, qui est souvent observée chez les Japonais.
L’équipe a également effectué une analyse de séquence à grande échelle des souches du SRAS-CoV-2 et a démontré que HLA-A24 pouvait reconnaître des mutations dans la région de la protéine de pointe.
L’équipe a découvert qu’au moins deux substitutions naturelles dans le motif de liaison au récepteur de la protéine de pointe SARS-CoV-2, les L452R et Y453F identifiés dans les B.1.427 et B1.1.298, peuvent être résistantes à la cellule HLA-A24. immunité.
Les mutants augmentent également l’affinité de liaison du virus pour l’ACE2. Des expériences utilisant des pseudovirus démontrent que la sous-station L452R améliore également l’infectivité virale. Plus précisément, la mutation L452R augmente la stabilité de la protéine S, améliorant ainsi la réplication virale.
« Ces données suggèrent que l’immunité cellulaire restreinte par HLA affecte potentiellement l’évolution des phénotypes viraux et qu’une autre menace de la pandémie de SRAS-CoV-2 est sa capacité à échapper à l’immunité cellulaire », a conclu l’équipe dans l’étude.
Enfin, la mutation L452R devrait être étudiée plus avant, car la dernière variante préoccupante, la lignée B.1.617 ou la variante Delta, a provoqué une augmentation généralisée des cas en Inde et dans d’autres pays. Notamment, la mutation L452R est une caractéristique de cette variante.
