Les scientifiques dévoilent une nouvelle thérapie supramoléculaire qui protège les neurones humains des dommages induits par l'amyloïde, offrant un nouvel espoir pour traiter la maladie d'Alzheimer et les maladies neurodégénératives connexes.
Étude: La copolymérisation supramoléculaire des amphiphiles de glycopeptide et des peptides amyloïdes améliorent la survie des neurones. Crédit d'image: Shutterstock AI Générateur / Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans le Journal de l'American Chemical Society étudie le rôle des amphiphiles peptidiques biocompatibles dans la prévention du mauvais repliement et de l'agrégation des protéines liées à la neurodégénérescence.
Sommaire
Caractéristiques pathologiques clés des maladies neurodégénératives
Les maladies neurodégénératives (NDS) sont caractérisées par la mort de neurones, ce qui entraîne des déficiences motrices et cognitives graves. La prévalence des ND, y compris la maladie de Parkinson (PD), la maladie d'Alzheimer (AD) et la démence, continue d'augmenter dans le monde, augmentant ainsi la charge des systèmes de santé mondiaux.
L'agrégation des protéines, telle que l'amyloïde bêta (Aβ) et le tau, est caractéristique de la MA, tandis que l'agrégation alpha-synucléine se produit dans PD. L'agrégation des protéines conduit à la formation de protofilaments amyloïdes qui se regroupent dans des fibrilles amyloïdes, qui se déposent à divers endroits à l'intérieur de la cellule.
Les stratégies de traitement actuelles pour les ND comprennent l'inhibition de la formation d'agrégats de protéines, d'éliminer les protéines mal repliées et de modifier les réponses cellulaires pour gérer les dommages simultanés comme le stress oxydatif.
Approches innovantes pour traiter les ND
Des études antérieures ont signalé les avantages thérapeutiques de l'auto-assemblage supramoléculaire des matériaux, en particulier les nanomatériaux, par des interactions non covalentes. Les matériaux supramoléculaires à base de peptides sont également associés à plusieurs propriétés avantageuses pour les applications biomédicales, notamment une biocompatibilité supérieure, une biodisponibilité et une modularité par rapport aux peptides et protéines conventionnels.
Les fragments structurels comme la séquence d'acides aminés ou l'environnement d'assemblage des amphiphiles peptidiques (PAS) peuvent être modifiés pour modifier la force de leurs liaisons hydrogène et diverses caractéristiques morphologiques. Auparavant, les chercheurs ont signalé la capacité de copolymérisation des nanofibres PA avec diverses séquences de peptides solubles pour former un assemblage supramoléculaire métastable qui pourrait améliorer la livraison de peptides thérapeutiques pour sauver la neurotoxicité liée à l'Aβ.
Le tréhalose, un disaccharide non réducteur et non chargé, a récemment été étudié en tant que chaperon protéique capable de protéger les protéines contre le mauvais repliement, la dénaturation et l'agrégation. Le tréhalose active également l'autophagie et réduit l'accumulation d'agrégats de protéines, améliorant ainsi la neurotoxicité.
À propos de l'étude
La présente étude examine les effets neuroprotecteurs potentiels de la tréhalose-PA (TPA) dans le sauvetage de la neurodégénérescence liée à l'amyloïde. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que la fonctionnalisation avec du tréhalose permettrait aux ATT d'inhiber l'agrégation amyloïde et de stabiliser les phénotypes des neurones affectés par la neurotoxicité liée à l'amyloïde.
Diverses méthodes de calcul ont été utilisées pour examiner les interactions entre le PAS non fonctionnalisé et le peptide amyloïde bêta 1-42 (Aβ42) pour élucider leur capacité à prévenir l'agrégation amyloïde. Le potentiel thérapeutique des TPA a été évalué en outre in vitro en utilisant des neurones dérivés des cellules souches pluripotentes induites par l'homme (IPSC) pour déterminer leur efficacité dans la protection des cellules contre la neurotoxicité induite par Aβ42.
Activité thérapeutique du PAS contre les maladies neurodégénératives
Palmitoyl-VVAAEE (E2) a été sélectionné comme PA de la squelette non fonctionnelle en raison de sa biocompatibilité supérieure et de sa capacité à présenter des motifs bioactifs avec une densité optimisée pour l'application neuronale. Les TPA ont été synthétisés en conjuguant et en fonctionnalisant par la suite un résidu de lysine à l'extrémité C-terminale de E2.
La diffusion de rayons X à petit angle synchrotron (SAXS) a été utilisée pour analyser les assemblages E2 et TPA dans des conditions recuites et non recueillées. E2 a formé des nanostructures filamenteuses dans les deux conditions, tandis que le TPA non recouvert a formé des nanofibres et un TPA recuit a formé de petits agrégats micellaires. La largeur des nanofibres TPA était plus petite que celle des nanofibres E2.
La spectroscopie du dichroïsme circulaire (CD), la diffusion des rayons X à grands angles de synchrotron de solution (les analyses de radiographie) et les analyses infrarouges de transformation de Fourier (FT-IR) ont révélé un degré plus élevé de déprotonation des résidus d'acide glutamique dans les assemblages TPA. La microscopie électronique à transmission cryogénique (cryo-TEM) et la TEM à coloration négative ont corroboré les résultats spectroscopiques, indiquant ainsi que E2 avec ou sans recuit a formé des nanofibres tordues.
Les expériences de température variable (VT) ont révélé que le point de fusion des assemblages E2 était supérieur à 80 ° C. Un chauffage supplémentaire à 90 ° C a fait disparaître la signature de la feuille β de E2.
L'assemblage TPA était stable à 50 ° C, avec sa signature de feuille β commençant à rétrécir à 65 ° C, suggérant que les assemblages filamenteux TPA à basse température sont des structures supramoléculaires cinétiques métastables. De plus, les assemblages supramoléculaires TPA ont modifié l'agrégation des interactions Aβ42 et TPA-Aβ42, qui ont modifié la morphologie de la nanostructure.
Les motoneurones humains (MNS) sont restés viables après un traitement avec 30 μm ou moins de TPA. L'Aβ42 monomère a été incubé à 37 ° C pendant 16 heures pour induire une toxicité Aβ42, après quoi quatre assemblages expérimentaux de TPA ont réduit la mort cellulaire, ce qui suggère différents niveaux de sauvetage. Notamment, le TPA non recouvert a réalisé le sauvetage le plus efficace en réduisant la neurotoxicité Aβ42.
Les nanostructures supramoléculaires sont une cible intéressante pour les stratégies thérapeutiques dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique. »
