Les neurones GPePV identifiés comme des acteurs clés dans le contrôle des comportements d'addiction à la cocaïne

Étude: Déterminants moléculaires et de circuit dans le globus pallidus assurant le contrôle de la plasticité comportementale induite par la cocaïneCrédit photo : Alex Mit / Shutterstock.com

Dans une étude récente publiée dans Neuroneles chercheurs examinent comment le globus pallidus externus parvalbumine-positif (GPe^PV) les cellules régulent les comportements induits par la cocaïne par le biais d'interactions avec la dopamine de l'aire tegmentale ventrale (VTA)^DA) cellules.

Un examen plus approfondi de l’interaction entre VTA^DA et les neurones GPe

Aire tegmentale ventrale dopaminergique (ATV)^DA) sont essentielles à la motivation, à la récompense et aux comportements de toxicomanie. Bien que cibler l'ensemble du système dopaminergique soit inefficace pour traiter la toxicomanie en raison d'effets hors cible potentiels, la modulation de sous-circuits dopaminergiques spécifiques peut offrir des avantages thérapeutiques avec moins d'effets secondaires.

Des études antérieures ont rapporté que l'ATV^DA Les cellules projettent vers l'amygdale dans l'anxiété liée au sevrage de la cocaïne. Cependant, le manque de marqueurs génétiques uniques pour étudier les sous-types de VTA^DA Les cellules ont empêché une analyse approfondie de leurs fonctions.

Le GPe a traditionnellement été associé à la formation d'habitudes et aux comportements moteurs. Récemment, les chercheurs de l'étude actuelle ont identifié que les neurones GPe sont impliqués de manière critique dans le développement des changements comportementaux induits par la cocaïne. Ces expériences ont démontré que le nombre et l'activité des neurones GPe qui innervent l'aire tegmentale ventrale^DA Les cellules cancéreuses augmentent considérablement après une exposition à la cocaïne.

Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les mécanismes spécifiques par lesquels les cellules GPe influencent les comportements induits par la cocaïne, ce qui facilitera le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour cibler ces voies dans le traitement de la toxicomanie.

À propos de l'étude

La cocaïne a été administrée aux souris à une dose de 15 mg/kg, tandis que la clozapine-N-oxyde (CNO) a été administrée à une dose de 5 mg/kg. L'acide carnosique a été administré par voie intrapéritonéale à 830 μg/kg, 2,5 mg/kg et 7,5 mg/kg, et par voie intracrânienne à 10 μM.

Dans les expériences de traçage transsynaptique/cTRIO, de la cocaïne ou une solution saline ont été administrées avant l'injection du virus de la rage (RABV), suivie de l'injection de diverses constructions virales dans différentes régions du cerveau, notamment le noyau accumbens (NAc), l'amygdale, le striatum dorsolatéral (DLS) et l'aire ventrale (VTA).

Les animaux ont été sacrifiés cinq jours après l'injection de RABV. Pour la cartographie des entrées vers GPe^PV Dans des cellules de souris traitées au sérum physiologique et à la cocaïne, des injections virales spécifiques ont été réalisées, suivies d'injections similaires de RABV et d'un sacrifice ultérieur pour une enquête plus approfondie.

Les évaluations électrophysiologiques ont consisté en des enregistrements de patch clamp de cellules entières dans des tranches aiguës du cerveau, avec des enregistrements spontanés et évoqués capturés en continu. Des expériences de photométrie à fibre optique ont permis de mesurer l'activité dans diverses populations de neurones à l'aide de constructions virales spécifiques et de fibres optiques implantées dans des régions cérébrales ciblées.

Les tests comportementaux comprenaient des tests de préférence de place conditionnés par la cocaïne (CPP) et de locomotion, avec des interventions chimiogénétiques et à base d'acide carnosique examinées pour leurs effets sur les comportements liés à la cocaïne.

Résultats de l'étude

L’étude actuelle a exploré le rôle du GPe^PV cellules dans le contrôle des changements comportementaux induits par la cocaïne en examinant leur interaction avec le VTA^DA neurones se projetant vers la coque latérale du noyau accumbens (NAcLat). Pour identifier le VTA spécifique^DA les populations médiatisent les effets des neurones GPe sur les comportements liés à la cocaïne, les chercheurs ont inhibé de manière chimiogénétique à la fois le GPe projetant le mésencéphale ventral^PV cellules et divers VTA^DA sous-populations.

Inhibition du GPe^PV→Les cellules du mésencéphale ventral utilisant le récepteur muscarinique M4 humain activé exclusivement par des inhibiteurs de drogues de synthèse (hM4Di) délivrés par le virus adéno-associé (AAV) et des microsphères libérant du CNO ont bloqué le développement du CPP et de la sensibilisation, confirmant ainsi les résultats précédents. Il est intéressant de noter que cette inhibition n'a pas affecté les comportements liés à l'anxiété pendant le sevrage, comme cela a été démontré lors des tests du labyrinthe en croix surélevé et du champ ouvert.

Les chercheurs ont également déterminé si un VTA distinct^DA les populations cellulaires ont été influencées par le GPe^PV cellules. Depuis GPe^PV l'activation cellulaire conduit à l'activation des cellules DA, l'inhibition de l'une ou l'autre population étant supposée produire des effets similaires.

À cette fin, des vecteurs viraux rétrogrades ont été utilisés pour cibler le VTA^DA neurones projetant vers diverses régions du cerveau, y compris le NAcLat. Seule l'inhibition de l'aire ventrale abdominale^DA Les cellules pendant l'administration de cocaïne ont empêché la récompense et la sensibilisation. Cet effet était cohérent avec les résultats de la cartographie RABV et des études optogénétiques, qui ont démontré que la stimulation optique du GPe^PV les entrées ont réduit la latence du premier potentiel d'action dans le VTA^DA→Cellules NAcLat, indiquant une connexion désinhibitrice.

L’étude actuelle a également exploré l’influence de la cocaïne sur le GPe^PV activité cellulaire, dans laquelle les chercheurs ont émis l'hypothèse que la libération de DA par le VTA^DA→Les cellules NAcLat du striatum dorsomédian (DMS) peuvent déclencher des modifications du GPe^PV cellules. Le traitement à la cocaïne a réduit les apports inhibiteurs du DMS au GPe^PV cellules, augmentant ainsi leur activité.

Activation du récepteur dopaminergique D2 du striatum dorsomédian (DMS)^D2) cellules, qui se projettent vers GPe^PV cellules, ont empêché la CPP de cocaïne et la sensibilisation, ce qui reflète les effets du GPe^PV inhibition. Les enregistrements voltage-clamp ont indiqué que la cocaïne diminuait les courants postsynaptiques inhibiteurs spontanés (sIPSC) dans le GPe^PV cellules sans affecter les courants excitateurs, suggérant ainsi que la cocaïne réduit la commande inhibitrice sur GPe^PV cellules.

Le séquençage de l'acide ribonucléique mononucléaire (snRNA-seq) a révélé une régulation négative significative des gènes Kcnq3 et Kcnq5, qui codent des canaux potassiques voltage-dépendants essentiels à la régulation de l'excitabilité cellulaire. Un traitement ultérieur avec de l'acide carnosique, un ouvreur de canaux KCNQ3/5, a réduit le GPe^PV L'excitabilité cellulaire et le blocage efficace du CPP de la cocaïne, de la sensibilisation et de la prise volontaire de cocaïne dans un modèle d'auto-administration. Ainsi, cibler les canaux KCNQ3/5 avec de l'acide carnosique pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour réduire la récompense de la cocaïne et prévenir les comportements liés à la dépendance en modulant le GPe^PV activité cellulaire.

Conclusions

Les neurones GPe sont des régulateurs clés de la récompense et de la sensibilisation à la cocaïne qui modulent l'activité dopaminergique dans l'aire tegmentale ventrale. En activant les canaux KCNQ3/5, la réduction du GPe^PV L'excitabilité cellulaire diminue efficacement les comportements de recherche de cocaïne.

TVA^DA→Les cellules NAcLat, grâce à des connexions au DMS, améliorent le GPe^PV L'acide carnosique, un ouvreur de KCNQ3/5, semble prometteur en tant qu'agent anti-addictif, offrant une nouvelle approche thérapeutique pour la dépendance à la cocaïne.