Dans une récente étude publiée La natureles chercheurs ont évalué les cellules B naïves et l’autoréactivité dans la maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19).
Sommaire
Arrière plan
Depuis le début de la pandémie de COVID-19, l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été liée à une activation immunitaire hautement inflammatoire. Ces réactions ont été plus récemment associées à la formation d’anticorps auto-réactifs à potentiel pathogène, alors que leurs causes et leurs traitements sont encore inconnus. L’activation des lymphocytes B extrafolliculaires, un processus lié à la production d’anticorps autoréactifs frais dans l’auto-immunité chronique, a déjà été reconnue comme une caractéristique clé du COVID-19 sévère ou critique.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont étudié l’expansion d’une population d’immunoglobulines G1 (IgG1) dérivées naïves de cellules sécrétant des anticorps (ASC) avec une faible mutation dans le COVID-19 sévère.
Une analyse rétrospective de 25 patients a été réalisée à l’aide d’une technique in vitro qui a amélioré la production d’anticorps du surnageant de culture à partir des ASC purifiées par les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC). Six des dix patients recrutés en USI (unité de soins intensifs) sans traitement à la dexaméthasone, quatre patients atteints d’une maladie modérée et trois donneurs sains appariés sur le plan démographique ont été choisis pour l’analyse du répertoire VDJ à cellule unique (variabilité, diversité et adhésion) (scVDJ) afin d’étudier les caractéristiques du compartiment ASC chez ces patients. Aux périodes d’infection aiguë entre quatre et 18 jours après le début des symptômes, plus de 17 000 ASC ont été séquencés.
Pour déterminer si les réponses au COVID-19 étaient associées à l’autoréactivité, des échantillons de plasma de 27 patients en soins intensifs (ICU-C), 18 patients ambulatoires (OUT-C), 20 patients atteints de lupus érythémateux disséminé (SLE) et 14 donneurs sains (HD) ont été testés pour autoréactivité liée aux troubles du tissu conjonctif en utilisant plus de 30 auto-antigènes cliniquement pertinents.
Résultats
Une étape essentielle de la voie de réponse des cellules B extrafolliculaires (EF) dérivées naïves, le développement de cellules B double‐négatives (DN)-2, était directement liée à l’expansion de l’ASC dans la cohorte ICU-C. Contrairement à la croissance cellulaire non spécifique, les patients ICU-C ont montré des fréquences accrues d’anticorps spécifiques IgG RBD sécrétant des ASC dans le sang, démontrant l’importance des ASC circulants précoces pour la réponse antivirale. En fait, tout au long des cohortes COVID-19, les titres globaux de MENSA ciblés par RBD à commutation IgG étaient positivement liés à la croissance de l’ASC.
Selon l’analyse isotypique, la cohorte ICU-C avait systématiquement plus d’IgG1 que d’IgA, ce qui était dominant dans la MH à l’état d’équilibre. La connexion clonale entre les ASC IgM et IgG1 dans le groupe ICU-C et les expansions simultanées d’IgM+ notées chez quelques patients ont révélé que le compartiment IgG1 représentait potentiellement le pool d’ASC spécifique à l’Ag nouvellement formé.
Par rapport aux contrôles OUT-C et HD, le compartiment IgG1+ ASC agrandi des patients ICU-C se différenciait par une fréquence de mutation plus faible. Notamment, le compartiment IgG1 présentait les niveaux les plus élevés de réduction des mutations, avec 10 % à 70 % de tous les ASC IgG1 qui exprimaient des séquences germinales VH. Les fréquences globales de mutation ont considérablement diminué par rapport à celles du compartiment ASC à changement de classe restant.
En comparant la cohorte ICU-C à d’autres compartiments à changement de classe, l’examen de la pression sélective sur les régions déterminant la complémentarité des anticorps a montré une diminution sélective des IgG1. L’augmentation de l’inclusion de compartiments de cellules B CD27 + clonotypes IgHV4-34 sujettes à l’autoréactivité dans le SLE, qui résulte fréquemment de réponses de cellules EF B dérivées de naïfs, était un signe de pression sélective plus faible. Le répertoire de la cohorte ICU-C a également montré une tendance similaire, avec plus de cellules positives IGHV4-34 apparaissant fréquemment, en particulier dans le compartiment IgG1+ ASC.
Des ruptures de large tolérance contre un certain nombre de cibles, notamment les phospholipides, le facteur rhumatoïde, la membrane basale glomérulaire et les antigènes nucléaires, ont été découvertes dans la cohorte ICU-C. La plupart des patients des soins intensifs avaient au moins un test positif, et certains avaient des tests positifs pour jusqu’à sept auto-antigènes différents. Les patients en ICU-C avaient des concentrations d’autoréactivité beaucoup plus élevées, avec trois autoréactivités ou plus observées uniquement chez les patients en ICU-C.
Les réactions anti-antigène nucléaire (ANA) et anti-protéine carbamylée étaient deux autoréactivités significativement détectées par le dépistage de l’autoréactivité. D’autre part, la cohorte ICU-C a montré des réactivités ANA à des titres viraux supérieurs à 1:160 chez près de 40% des participants. Plus de 40% des patients de l’échantillon ICU-C avaient des anticorps anti-carpe, qui sont liés à la destruction des tissus dans la polyarthrite rhumatoïde et le LED. Notamment, le nombre total de pannes de tolérance dans l’échantillon était directement associé aux titres a-CarP. Bien que les profils d’activation des lymphocytes B soient similaires, tous les tests pour Sm/RNP, Ro, La et dsDNA, qui sont liés au SLE, étaient négatifs.
Conclusion
Les résultats de l’étude ont montré que le compartiment à faible sélection présentait une fréquence élevée de clonotypes spécifiques du SRAS-CoV-2 et de l’auto-antigène, y compris des auto-anticorps pathogènes dirigés contre la membrane basale glomérulaire. L’étude a en outre montré que la voie actuelle se contracte pendant la récupération tandis que les normes de tolérance sont restaurées et que les ASC dérivées de la phase aiguë sont perdues.
