Les scientifiques poussent la thérapie cellulaire CAR T au-delà des cancers du sang, libérant ainsi le potentiel de cibler les tumeurs solides avec une administration, une résilience et une précision améliorées face à des obstacles difficiles.
Étude : Au-delà du sang : extension de la thérapie cellulaire CAR T aux tumeurs solides. Crédit d'image : Nemes Laszlo/Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Biotechnologie naturelleun groupe d'auteurs a exploré les progrès récents dans la thérapie par cellules T du récepteur d'antigène chimérique (CAR) pour les tumeurs solides, en analysant les principaux défis et stratégies visant à améliorer les résultats thérapeutiques.
Sommaire
Arrière-plan
La thérapie cellulaire CAR T a révolutionné le traitement du cancer, obtenant des succès significatifs dans les cancers hématologiques grâce à l’immunothérapie ciblée. Cependant, traduire ce succès dans les tumeurs solides s’est avéré difficile en raison d’obstacles uniques tels que le microenvironnement tumoral hostile, qui induit un dysfonctionnement des cellules CAR T, et l’hétérogénéité de la tumeur, qui complique un ciblage efficace. De plus, les barrières physiques au sein des tumeurs solides entravent l’infiltration des cellules CAR T, réduisant ainsi l’efficacité thérapeutique. Bien que les récents essais cliniques soient prometteurs dans le traitement de tumeurs solides spécifiques, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer des approches innovantes permettant de surmonter ces défis et d'améliorer le potentiel de la thérapie cellulaire CAR-T..
Défis dans le traitement des tumeurs solides
Barrières du microenvironnement tumoral (TME)
Les tumeurs solides créent un microenvironnement hostile avec des facteurs immunosuppresseurs, tels que les cellules T régulatrices et les macrophages associés aux tumeurs, conduisant à l’épuisement des cellules CAR T. Un pH faible, l’hypoxie (faible taux d’oxygène dans les tissus) et la pénurie de nutriments dégradent davantage l’efficacité des cellules CAR T, ce qui rend les réponses durables difficiles.
Trafic et persistance limités
Les barrières physiques et biochimiques dans les tumeurs solides empêchent les cellules CAR T d’atteindre et de persister au site de la tumeur, diminuant ainsi leur efficacité au fil du temps.
Hétérogénéité tumorale
Les tumeurs solides sont constituées de diverses sous-populations de cellules cancéreuses avec des antigènes variés ou perdus, ce qui complique le ciblage efficace des cellules CAR T et permet la fuite immunitaire.
Progrès récents dans la thérapie cellulaire CAR T pour les tumeurs solides
Innovations en ingénierie CAR
Les progrès dans l’ingénierie des cellules CAR T se sont concentrés sur l’amélioration de la résilience et de la fonctionnalité des cellules dans les environnements de tumeurs solides. Par exemple, des cellules CAR T « blindées » sont en cours de développement pour sécréter des cytokines qui neutralisent les signaux immunosuppresseurs au sein du TME, améliorant potentiellement leur survie et leur activité. Les CAR bispécifiques et trispécifiques, capables de reconnaître plusieurs antigènes, ont également été explorés pour traiter l’hétérogénéité des tumeurs et améliorer la précision du ciblage. De plus, les CAR dotés de composants de biologie synthétique, tels que les portes logiques ET/OU, permettent aux cellules CAR T de répondre plus précisément aux modèles d’antigènes complexes dans les tumeurs solides.
Modes de livraison locorégionaux
Pour améliorer le trafic et l’efficacité des cellules CAR T, des techniques de délivrance locorégionale sont à l’étude. Ces méthodes consistent à injecter directement des cellules CAR T dans ou à proximité des sites tumoraux, en contournant bon nombre des barrières présentes dans la circulation systémique. Les essais cliniques ont montré des résultats prometteurs pour l’administration locorégionale de cellules CAR T dans les tumeurs cérébrales et les tumeurs malignes pleurales. Cette approche ciblée peut améliorer la concentration cellulaire au niveau du site tumoral, augmenter l’efficacité et réduire les effets secondaires systémiques potentiels.
Thérapies combinées avec des cellules CAR T
La combinaison de la thérapie cellulaire CAR T avec d’autres traitements, tels que les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, la chimiothérapie de lymphodéplétion ou la radiothérapie, peut potentiellement améliorer l’activité et la persistance des cellules CAR T. La chimiothérapie lymphodéplétive peut aider à moduler le TME pour qu'il soit moins immunosuppresseur, favorisant ainsi l'expansion et l'activité des cellules CAR T. La radiothérapie, en particulier, peut remodeler le TME et le rendre plus propice à l’infiltration des cellules CAR T. Des agents d’immunothérapie tels que des inhibiteurs de points de contrôle ont également été associés à des cellules CAR T pour réduire la suppression immunitaire et revigorer les réponses des cellules T au sein des tumeurs.
Des résultats cliniques prometteurs dans les tumeurs solides
Des essais cliniques récents ont rapporté des résultats prometteurs pour la thérapie cellulaire CAR T dans certains types de tumeurs solides, tels que le neuroblastome (un cancer des cellules nerveuses infantiles, souvent dans les glandes surrénales), le glioblastome (un cancer agressif du cerveau provenant des cellules gliales) et les cancers gastro-intestinaux. De même, des essais impliquant des cellules CAR T ciblant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et Claudin18.2 dans les sarcomes et les tumeurs gastro-intestinales ont démontré des taux de réponse encourageants malgré les défis. Ces résultats suggèrent que la thérapie cellulaire CAR T, avec des améliorations supplémentaires, pourrait devenir une option viable pour les tumeurs solides.
Orientations futures
Cibler l’hétérogénéité tumorale
Pour remédier à l’hétérogénéité des tumeurs, des cellules CAR T de nouvelle génération sont en cours de développement avec de multiples capacités de ciblage, telles que des CAR bispécifiques ou des populations mixtes de cellules CAR T, pour reconnaître simultanément différents antigènes tumoraux. Cette approche multi-ciblage vise à réduire le risque d’évasion immunitaire en couvrant une gamme plus large d’antigènes tumoraux, améliorant ainsi l’efficacité.
Améliorer la résilience métabolique des cellules CAR T
Un autre objectif de recherche porte sur la conception des cellules CAR T pour qu’elles soient plus résilientes aux défis métaboliques posés par le TME. Des stratégies telles que les CAR sensibles à l’hypoxie, qui ne sont activés que dans des environnements pauvres en oxygène, et l’incorporation de mécanismes de soutien métabolique peuvent aider les cellules CAR T à prospérer dans les tumeurs solides. Des efforts visant à reprogrammer le métabolisme des lymphocytes T à l’aide d’agents pharmacologiques sont également en cours afin d’améliorer la persistance et l’activité des lymphocytes CAR-T.
Améliorations de la sécurité et outils de biologie synthétique
Assurer la sécurité de la thérapie cellulaire CAR T, en particulier avec les CAR multi-cibles et sécrétant des cytokines, est une priorité. Les CAR commutables et les gènes suicides inductibles offrent des options pour contrôler l’activité des cellules CAR T en cas d’effets indésirables graves. De plus, les outils de biologie synthétique tels que les CAR universels, qui peuvent être adaptés pour cibler divers antigènes, offrent flexibilité et sécurité, permettant potentiellement des thérapies plus adaptées et contrôlables pour les tumeurs solides.
Conclusions
Pour résumer, la thérapie cellulaire CAR T est prometteuse pour le traitement des tumeurs solides malgré des défis tels qu’un trafic cellulaire limité, l’hétérogénéité des tumeurs et un microenvironnement immunosuppresseur. Les progrès récents dans l’ingénierie des CAR, notamment les CAR bispécifiques, l’administration locorégionale et les thérapies combinées, ont donné des résultats encourageants dans les essais cliniques, indiquant le potentiel d’applications plus larges au-delà des cancers du sang.
