Sommaire
Découvrez comment les fluctuations précoces du cholestérol perturbent les cellules immunitaires essentielles, accélérant le risque de maladie cardiaque et soulignant l’urgence d’une gestion proactive du cholestérol.
Étude : L'hyperlipidémie intermittente précoce altère les macrophages tissulaires pour favoriser l'athérosclérose. Crédit photo : crystal light / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Natureun groupe de chercheurs a étudié comment l'hyperlipidémie intermittente précoce (taux élevés de graisses dans le sang) accélère l'athérosclérose (accumulation de plaque artérielle) en modifiant le nombre et le phénotype homéostatique des macrophages tissulaires de type résident et en identifiant les mécanismes biologiques sous-jacents contribuant à l'augmentation du risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD).
Arrière-plan
De nombreuses preuves lient le cholestérol au développement de l'athérosclérose, en partie par l'activation de la voie NLRP3-IL1β (NLR Family Pyrin Domain Containing 3 – Interleukin 1 Beta).
Cependant, les mécanismes exacts à l’origine de la formation de plaques inflammatoires en réponse à une surcharge en cholestérol restent flous. Au-delà des taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C), la durée d’exposition et l’aire sous la courbe LDL-C en fonction de l’âge sont de puissants prédicteurs des événements de MCVA.
Il convient de noter que l’accumulation précoce de cholestérol entraîne un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire, et que les fluctuations des taux de cholestérol, même avec un traitement par statine, augmentent le risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement les mécanismes précis par lesquels les variations précoces et intermittentes du cholestérol accélèrent l'athérosclérose, notamment par l'altération de l'organisation des filaments d'actine et des voies liées aux macrophages, permettant le développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces pour la prévention de l'ASCVD.
À propos de l'étude
Les souris utilisées dans l'étude étaient issues d'un gène C57BL/6 (une souche consanguine courante de souris de laboratoire), y compris la recombinase lysozyme 2-Cre hétérozygote (Lyz2Cré+/−), knockout du récepteur des lipoprotéines de basse densité (Ldlr)−/−), Gène activateur de recombinaison knockout 2 (Rag2)−/−) de Charles River et knockout de l'apolipoprotéine E (Apoe-/-) de la médecine comparée. Spicflox/flox les souris ont été fournies par des chercheurs du Japon et Lyz2Cré+/− avec Neuropiline 1 floxée (Lyz2Cré+/− Nrp1flox/flox) des souris ont été générées à l'University College de Londres. Apoe-/-récepteur endothélial de l'acide hyaluronique des vaisseaux lymphatiques de type 1 Lyve1-Cré)/wt récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 floxé (Csf1r)rflox/flox des souris ont été créées par croisement, et certaines souris ont été injectées avec le virus adéno-associé de sérotype 8 codant pour le mutant proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (variante D377Y) (AAV8-D377Y-mPCSK9) pour induire une hypercholestérolémie.
Toutes les expériences in vivo utilisant des souris ont été menées sous l'approbation éthique des comités d'examen institutionnels respectifs, notamment du ministère de l'Intérieur (Royaume-Uni), du comité d'éthique de l'Institut national français de la santé et de la recherche médicale (INSERM) (France), du comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) (Singapour) et du protocole 2111-39587A des États-Unis d'Amérique (USA).
Les souris étaient hébergées dans des locaux exempts d'agents pathogènes, avec une température et une humidité contrôlées. Les expériences sur l'athérosclérose commençaient généralement à l'âge de 6 semaines, les souris étant assignées aléatoirement à des groupes expérimentaux.
Les tailles d'échantillons ont été déterminées pour assurer une puissance suffisante pour détecter des différences significatives dans la taille des lésions. Les greffes de moelle osseuse impliquaient l'irradiation du Ldlr−/− souris, suivie d'une reconstitution avec des cellules de moelle osseuse de donneurs de même sexe. Du sang a été prélevé pour mesurer les taux de cholestérol plasmatique et des tissus ont été colorés pour une analyse histologique et immunohistochimique des lésions athéroscléreuses.
L'étude a également utilisé le séquençage de l'ARN et l'analyse du microbiote pour identifier les changements d'expression génétique et l'impact du microbiote intestinal sur l'athérosclérose. Le séquençage de l'acide ribonucléique (ARN) et l'analyse du microbiote ont également été réalisés, l'expression génétique étant analysée à l'aide de pipelines RNAseq et d'outils bioinformatiques pertinents.
Résultats de l'étude
Les modèles animaux d’athérosclérose s’appuient généralement sur l’induction d’une hyperlipidémie pour étudier la progression de la maladie, la taille de la plaque étant corrélée aux niveaux de cholestérol en circulation.
Depuis le développement du premier modèle, ces modèles se sont principalement concentrés sur l'induction de taux élevés de cholestérol prolongés au cours de la dernière partie de la vie des animaux. Cependant, ces modèles ne tiennent pas compte des variations de l'exposition au cholestérol tout au long de la vie, qui reflètent davantage l'expérience humaine.
Pour résoudre ce problème, un nouveau modèle a été développé pour introduire une hyperlipidémie intermittente précoce chez la souris, en maintenant l’exposition globale au cholestérol (aire sous la courbe) équivalente aux modèles traditionnels d’hyperlipidémie soutenue tardive.
Dans une série d'expériences, Ldlr−/− les souris mâles ont été nourries soit avec un régime occidental continu tardif (cWD) soit avec un régime occidental intermittent précoce (iWD).
Les taux de cholestérol plasmatique et d’autres marqueurs physiologiques tels que la fréquence cardiaque, le poids et la pression artérielle sont restés similaires entre les deux groupes. Malgré cela, les souris soumises au régime intermittent précoce présentaient des plaques d’athérosclérose significativement plus grandes que celles soumises au régime continu.
Ce résultat était cohérent chez les souris mâles et femelles, bien que l’ampleur de l’augmentation de la taille des plaques variait davantage chez les femelles.
Les plaques chez les souris iWD étaient non seulement plus grandes, mais présentaient également une inflammation et une nécrose accrues, les plaques chez les souris iWD étant caractérisées par une inflammation accrue, avec un nombre plus élevé de macrophages et de cellules T et des noyaux nécrotiques plus gros, indiquant une cicatrisation altérée des plaques et une gravité accrue de la maladie.
L’étude a également exploré le rôle du microbiote intestinal, qui peut être affecté par le régime alimentaire occidental et potentiellement influencer le développement de l’athérosclérose.
Après six semaines de régime, la composition du microbiote intestinal différait légèrement entre les deux groupes. Cependant, le traitement antibiotique a réduit l'accélération de l'athérosclérose chez les souris nourries avec du iWD, mais ne l'a pas complètement empêchée, ce qui suggère un rôle limité du microbiote dans ce modèle.
L'immunité adaptative a également été étudiée, avec Ldlr−/−/Rag2−/− souris (dépourvues de cellules T et B) présentant toujours une athérosclérose accélérée sous iWD, suggérant que les réponses immunitaires innées plutôt qu'adaptatives sont essentielles dans ce processus.
Des analyses plus poussées par séquençage d'ARN ont révélé des changements significatifs dans l'expression des gènes des macrophages, en particulier ceux liés à l'autophagie et à l'efférocytose, qui sont essentiels à la stabilité de la plaque. Ces résultats ont été liés à la fonction altérée des macrophages de type résident, essentiels au maintien de la santé artérielle.
De plus, le séquençage de l’ARN a révélé que l’hyperlipidémie intermittente précoce entraînait une réduction de l’autophagie dans les macrophages, contribuant aux plaques plus grandes et plus nécrotiques observées chez ces souris.
Conclusions
Cette étude démontre que l’hyperlipidémie intermittente précoce est un facteur majeur du développement de la plaque athéroscléreuse, même lorsque les taux de cholestérol cumulés sont similaires à ceux de l’hyperlipidémie tardive.
L’exposition précoce à un taux de cholestérol élevé influence significativement la progression de l’athérosclérose, expliquant le lien étroit entre les fluctuations précoces du cholestérol et les événements cardiovasculaires ultérieurs.
L'étude souligne l'importance de contrôler le taux de cholestérol tôt dans la vie pour prévenir les risques cardiovasculaires à long terme. Elle identifie les voies d'autophagie et d'efférocytose altérées dans les macrophages artériels, en particulier dans les macrophages de type résident, comme des facteurs clés de l'accélération de l'athérosclérose. Le contrôle précoce du cholestérol est essentiel pour réduire le risque cardiovasculaire à long terme.
Nous savons que l'athérosclérose se manifeste tôt dans la vie chez certaines personnes, à la fin de l'adolescence et dans la vingtaine. L'effet d'une exposition précoce et intermittente à des taux élevés de lipides sanguins chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, avec un mécanisme impliquant les macrophages tel qu'il est observé chez la souris, a été démontré. https://t.co/bClSMguctk@Nature pic.twitter.com/YYU68eYJCP
— Éric Topol (@EricTopol) 4 septembre 2024
