Des changements subtils dans le cerveau, détectables grâce à l'imagerie avancée, à l'analyse du sang et du liquide céphalo-rachidien, se produisent environ vingt ans avant un diagnostic moteur clinique chez les personnes atteintes de la maladie de Huntington, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UCL.
La recherche, publiée dans Médecine naturelleétait en collaboration avec des experts des universités de Glasgow, Göteborg, Iowa et Cambridge.
L'équipe a découvert que même si des fonctions telles que le mouvement, la pensée ou le comportement restaient normales longtemps avant l'apparition des symptômes de la maladie de Huntington, des changements subtils dans le cerveau se produisaient jusqu'à deux décennies plus tôt.
Ces résultats ouvrent la voie à de futurs essais cliniques préventifs, offrent l'espoir d'interventions plus précoces qui pourraient préserver la fonction cérébrale et améliorer les résultats pour les personnes à risque de maladie de Huntington.
La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative dévastatrice qui affecte le mouvement, la pensée et le comportement. Il s'agit d'une maladie génétique et les personnes dont un parent est atteint ont 50 % de chances d'hériter de la mutation de la maladie de Huntington, ce qui signifie qu'elles développeront des symptômes de la maladie, généralement au milieu de l'âge adulte.
La maladie est causée par des expansions répétitives de trois blocs d'ADN (C, A et G) dans le chassetine gène. Cette séquence a tendance à se développer continuellement dans certaines cellules au cours de la vie d'une personne, selon un processus appelé expansion somatique du CAG. Cette expansion continue accélère la neurodégénérescence, rendant les cellules cérébrales plus vulnérables au fil du temps.
Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont étudié 57 personnes présentant une expansion génétique de la maladie de Huntington, dont l'âge moyen était estimé à 23,2 ans par rapport à un diagnostic moteur clinique prédit.
Ils ont été examinés à deux reprises sur environ cinq ans pour voir comment leur corps et leur cerveau avaient changé au fil du temps. Leurs résultats ont été comparés à ceux de 46 participants témoins, étroitement appariés en termes d’âge, de sexe et de niveau d’éducation.
Dans le cadre de l'étude, tous les participants se sont portés volontaires pour subir des évaluations complètes de leur pensée, de leurs mouvements et de leur comportement, ainsi que des scintigraphies cérébrales et des prélèvements de sang et de liquide céphalo-rachidien.
Il est important de noter que le groupe présentant une expansion génétique de la maladie de Huntington n'a montré aucun déclin des fonctions cliniques (pensée, mouvement ou comportement) au cours de la période d'étude, par rapport au groupe témoin étroitement apparié.
Cependant, par rapport au groupe témoin, des changements subtils ont été détectés dans les scintigraphies cérébrales et les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien des personnes présentant une expansion génétique de la maladie de Huntington. Cela indique que le processus neurodégénératif commence bien avant que les symptômes ne soient évidents et avant un diagnostic moteur clinique.
Plus précisément, les chercheurs ont identifié des niveaux élevés de chaîne légère de neurofilament (NfL), une protéine libérée dans le liquide céphalo-rachidien lorsque les neurones sont blessés, et des niveaux réduits de proenképhaline (PENK), un marqueur neuropeptidique de l'état sain des neurones qui pourrait refléter des changements dans le cerveau. réponse à la neurodégénérescence.
Notre étude souligne l'importance de l'expansion des répétitions somatiques du CAG à l'origine des premiers changements neuropathologiques de la maladie chez les humains vivants avec l'expansion du gène de la maladie de Huntington. Je tiens à remercier les participants à notre étude sur les jeunes adultes, car leur dévouement et leur engagement au cours des cinq dernières années nous permettent d'espérer que les essais cliniques visant à prévenir la maladie de Huntington deviendront une réalité dans les prochaines années. »
Professeur Sarah Tabrizi, auteur principal, centre de recherche sur la maladie de Huntington d'UCL et institut britannique de recherche sur la démence à l'UCL
Les résultats suggèrent qu'il existe une fenêtre de traitement, potentiellement des décennies avant l'apparition des symptômes, où les personnes à risque de développer la maladie de Huntington fonctionnent normalement malgré des mesures détectables de neurodégénérescence subtile et précoce. L'identification de ces premiers marqueurs de la maladie est essentielle pour les futurs essais cliniques afin de déterminer si un traitement a un effet.
Le co-premier auteur de l'étude, le Dr Rachael Scahill (Centre de recherche sur la maladie de Huntington de l'UCL et Institut de neurologie de l'UCL Queen Square) a déclaré : « Cette cohorte unique d'individus présentant l'expansion et le contrôle du gène de la maladie de Huntington nous fournit des informations sans précédent sur le processus pathologiques très précoces avant l’apparition des symptômes cliniques, ce qui a des implications non seulement pour la maladie de Huntington mais aussi pour d’autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer. »
Cette étude est la première à établir un lien direct entre l'expansion somatique des répétitions de CAG, mesurée dans le sang, et les premiers changements cérébraux chez l'homme, des décennies avant le diagnostic moteur clinique de la maladie de Huntington.
Alors que l’on savait déjà que l’expansion somatique du CAG accélère la neurodégénérescence, cette recherche démontre comment elle entraîne activement les premiers changements détectables dans le cerveau, en particulier dans le caudé et le putamen, des régions essentielles au mouvement et à la pensée.
En montrant que les modifications de l’expansion somatique des répétitions de CAG mesurées dans le sang prédisent les modifications du volume cérébral et d’autres marqueurs de la neurodégénérescence, les résultats fournissent des preuves cruciales pour étayer l’hypothèse selon laquelle l’expansion somatique des CAG est un moteur clé de la neurodégénérescence.
Avec des traitements visant à supprimer l'expansion des répétitions somatiques du CAG actuellement en développement, ces travaux valident ce processus mécaniste en tant que cible thérapeutique prometteuse et représentent une avancée cruciale vers de futurs essais de prévention dans la maladie de Huntington.
Le co-premier auteur de l'étude, le Dr Mena Farag (Centre de recherche sur la maladie de Huntington de l'UCL et Institut de neurologie de l'UCL Queen Square) a ajouté : « Ces résultats sont particulièrement opportuns à mesure que le paysage thérapeutique de la maladie de Huntington s'étend et progresse vers des essais cliniques préventifs. »
Le financement de ce travail provient de Wellcome et de la Fondation CHDI. La recherche a également été soutenue par le centre de recherche biomédicale du National Institute for Health and Care Research (NIHR) de l'UCLH et a impliqué le centre de recherche clinique du NIHR de l'UCLH.
Le professeur Sarah Tabrizi discutera de cette recherche et de ses implications avec Jenna Heilman de la HD Youth Organization (HDYO) dans un film « Breaking Down Barriers » sorti mardi 21.St Janvier 2025.
