La maladie de Huntington est la maladie neurodégénérative la plus courante contrôlée par un seul gène et se caractérise par des déficits moteurs et cognitifs et des symptômes psychiatriques. Actuellement, aucun traitement ne peut arrêter ou inverser la maladie, mais de nouvelles recherches du Boston Children’s Hospital suggèrent qu’il pourrait exister un moyen de protéger le cerveau et de prévenir ou de ralentir le déclin cognitif.
Les recherches du laboratoire de Beth Stevens, PhD, suggèrent que certaines parties du système immunitaire – les protéines complémentaires et les microglies – interviennent dans la perte de synapses spécifiques reliant le cortex et le striatum du cerveau. Les résultats, récemment publiés dans Médecine naturellepourrait également faire la lumière sur d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
En 2012, le laboratoire Stevens a été l’un des premiers à montrer que les microglies engloutissent et élaguent les synapses au cours du développement normal du cerveau, ajustant ainsi les connexions cérébrales. Le laboratoire a également montré que les protéines du complément marquent les synapses destinées à l’élimination. Stevens et son équipe ont émis l’hypothèse que dans les maladies impliquant une perte de synapses, comme la maladie d’Alzheimer, la schizophrénie et la maladie de Huntington, ce processus d’élagage est anormalement réactivé.
La maladie de Huntington offrait une occasion idéale de tester leur théorie, à la fois parce qu’il existe un seul gène associé à la maladie et parce qu’elle présente une pathologie très bien définie avec des régions cérébrales spécifiques et même des connexions synaptiques sélectionnées entre les neurones touchés aux premiers stades de la maladie. maladie.
Utilisant un modèle animal et des échantillons de cerveau post-mortem provenant de patients atteints de la maladie de Huntington, Stevens et ses collègues ont montré que les protéines du complément et les microglies sont activées très tôt dans la maladie – ; avant que les symptômes cognitifs et moteurs n’apparaissent – ; et qu’ils ciblent un circuit cérébral vulnérable spécifique dans la voie reliant le cortex et le striatum. Les circuits corticostriataux sont connus pour être impliqués dans le mouvement et dans l’apprentissage des actions qui conduisent à des résultats positifs ou à une « récompense ». Les chercheurs ont constaté une augmentation des niveaux de protéines du complément, en particulier autour de ces synapses dans le striatum. Dans le même temps, les informations provenant des neurones d’autres régions du cerveau qui se connectent aux mêmes cellules ont été relativement épargnées.
Lorsque l’équipe a bloqué la protéine complémentaire C1q dans leur modèle animal – ; soit avec un anticorps, soit en supprimant génétiquement le récepteur du complément CR3 sur la microglie – ; ils ont empêché la perte des synapses. Ils ont également évité les défauts cognitifs liés à l’apprentissage de la discrimination visuelle et à la flexibilité cognitive. « Certains déficits cognitifs ont tendance à se développer beaucoup plus tôt que les défauts moteurs dans la maladie de Huntington, et cela se produit également chez l’homme », note Dan Wilton, PhD, premier auteur de l’étude. « Le modèle de la maladie de Huntington que nous étudions développe de légers défauts moteurs qui sont également résolus grâce à des stratégies de blocage du complément. »
Wilton et ses collègues ont montré un mécanisme de spécificité, une vulnérabilité sélective et ce qui se passe aux premiers stades de la maladie de Huntington. Les résultats suggèrent également un biomarqueur possible : les niveaux de molécules immunitaires innées étaient élevés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients atteints de la maladie de Huntington, avant même l’apparition de symptômes moteurs en corrélation avec un prédicteur connu de la gravité pathologique et de l’apparition de la maladie.
Nous sommes enthousiasmés par l’idée de pouvoir identifier des biomarqueurs neuro-immunes afin de stratifier les personnes le plus tôt possible et d’en prioriser certains pour le traitement. Si vous aviez des échantillons cliniques tels que le LCR, la mesure de ces biomarqueurs pourrait apporter un aperçu de ce qui se passe dans le cerveau. »
Beth Stevens, membre du FM Kirby Neurobiology Center du Boston Children’s et affiliée au Broad Institute et au Howard Hughes Medical Institute
Stevens pense que des mécanismes et des biomarqueurs similaires pourraient s’appliquer à d’autres troubles neurodégénératifs, tels que la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale, que son laboratoire explore également.
Mais dans l’immédiat, l’équipe de Stevens espère découvrir comment la mutation de la huntingtine conduit à l’activation du complément. Ils savent qu’une expression spécifique de la huntingtine mutante dans les neurones corticaux et striataux est nécessaire pour initier le mécanisme d’élimination synaptique. Néanmoins, les facteurs conduisant au ciblage sélectif des apports corticostriataux restent à déterminer.
« Huntington’s est un bon modèle pour illustrer cela », déclare Stevens. « C’est une orientation future majeure pour notre groupe.
