Les chercheurs ont découvert que les radicaux libres générés à un site spécifique des cellules cérébrales non neuronales appelées astrocytes peuvent favoriser la démence, selon une étude de Weill Cornell Medicine. Leurs découvertes, publiées le 4 novembre dans Nature Metabolism, ont démontré que le blocage de ce site réduisait l'inflammation cérébrale et protégeait les neurones, suggérant une nouvelle approche thérapeutique pour les troubles neurodégénératifs, notamment la démence frontotemporale et la maladie d'Alzheimer.
« Je suis vraiment enthousiasmée par le potentiel translationnel de ce travail », a déclaré le Dr Anna Orr, professeure agrégée Nan et Stephen Swid de recherche sur la démence frontotemporale à l'Institut de recherche sur le cerveau et l'esprit de la famille Feil et membre de l'Institut de recherche sur la maladie d'Alzheimer d'Appel à Weill Cornell, qui a codirigé cette recherche. « Nous pouvons désormais cibler des mécanismes spécifiques et rechercher les sites exacts pertinents pour la maladie. »
Les chercheurs se sont concentrés sur les mitochondries – des structures métaboliques à l’intérieur des cellules qui génèrent de l’énergie à partir des aliments et, ce faisant, libèrent des molécules appelées espèces réactives de l’oxygène (ROS). À de faibles niveaux, les ROS jouent un rôle important dans le fonctionnement cellulaire, mais elles peuvent être nocives lorsqu’elles sont produites en excès ou au mauvais moment. « Des décennies de recherche impliquent les ROS mitochondriales dans les maladies neurodégénératives », a déclaré le Dr Adam Orr, professeur adjoint de recherche en neurosciences au Feil Family Brain and Mind Research Institute de Weill Cornell, qui a codirigé cette recherche.
Compte tenu de ces liens pathologiques, certains efforts de lutte contre les maladies neurodégénératives se sont concentrés sur l’utilisation d’antioxydants pour éponger ces déversements chimiques. « Mais la plupart des antioxydants testés dans les études cliniques ont échoué », a déclaré le Dr Adam Orr. « Ce manque de succès pourrait être lié à l'incapacité des antioxydants à bloquer les ROS à leur source et à le faire de manière sélective sans altérer le métabolisme cellulaire. »
Lorsqu'il était boursier postdoctoral, le Dr Adam Orr cherchait une solution à ce problème. « J'ai développé une plateforme unique de découverte de médicaments pour identifier des molécules qui suppriment précisément la production de ROS à partir de sites singuliers dans les mitochondries sans perturber les autres fonctions mitochondriales », a-t-il déclaré. Les chercheurs ont identifié plusieurs petites molécules appelées S3QEL (« séquelles ») qui pourraient avoir un potentiel thérapeutique pour bloquer les ROS.
Cibler la source
Les chercheurs ont ciblé le complexe III, un site du métabolisme oxydatif qui tend à expulser les ROS des mitochondries vers le reste de la cellule, où les ROS sont plus susceptibles de perturber les composants cellulaires vitaux.
Ils ont été surpris de constater que les ROS ne provenaient pas des mitochondries des neurones, mais étaient produites par les astrocytes, des cellules de soutien cultivées avec les neurones. « Lorsque nous avons ajouté les S3QEL, nous avons trouvé une protection neuronale significative, mais uniquement en présence d'astrocytes. Cela suggère que les ROS provenant du complexe III sont à l'origine d'au moins une partie de la pathologie neuronale. »
Daniel Barnett, étudiant diplômé du laboratoire Orr et auteur principal
Des expériences supplémentaires ont révélé que l'exposition des astrocytes à des facteurs liés à la maladie, tels que des molécules neuroinflammatoires ou des protéines associées à la démence, telles que la bêta-amyloïde, augmentait la production de ROS mitochondriales des cellules. Les S3QEL ont supprimé une grande partie de cette augmentation, alors que le blocage d’autres sources potentielles de ROS cellulaires n’a pas été efficace.
Barnett a déterminé que les ROS oxydent certaines protéines immunitaires et métaboliques liées aux maladies neurologiques. Il a également découvert que cela influence l’activité de milliers de gènes, notamment ceux impliqués dans l’inflammation cérébrale et associés à la démence.
Ce degré de spécificité était inattendu et intrigant. « La précision de ces mécanismes n'avait pas été appréciée auparavant, surtout pas dans les cellules cérébrales », a déclaré le Dr Anna Orr. « Cela suggère un processus très nuancé dans lequel des déclencheurs spécifiques incitent les ROS de sites mitochondriaux spécifiques à affecter des cibles spécifiques. »
La spécificité est la clé
Lorsque les chercheurs ont administré leur inhibiteur S3QEL ROS à un modèle murin de démence frontotemporale, ils ont constaté qu'il réduisait l'activation des astrocytes, atténuait les gènes neuroinflammatoires et réduisait une modification de la protéine tau observée chez les patients atteints de démence – même lorsque le traitement était initié bien après le début du processus pathologique. Un traitement prolongé avec S3QEL a prolongé la durée de vie des souris, a été bien toléré et n'a produit aucun effet secondaire évident, ce que le Dr Anna Orr attribue à sa spécificité unique.
L'équipe espère développer les composés comme un nouveau type de thérapeutique, en collaboration avec le chimiste médicinal Dr Subhash Sinha, professeur de recherche en neurosciences au Brain and Mind Research Institute et membre de l'Institut de recherche sur la maladie d'Alzheimer d'Appel à Weill Cornell.
Parallèlement, les chercheurs continueront d’explorer comment les facteurs liés à la maladie influencent la production de ROS dans le cerveau. Ils prévoient également d’examiner si les gènes associés à un risque accru – ou diminué – de maladie neurodégénérative influencent la génération de ROS à partir de sites mitochondriaux spécifiques.
« L'étude a vraiment changé notre vision des radicaux libres et a ouvert de nombreuses nouvelles voies de recherche », a déclaré le Dr Adam Orr.
