La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a le plus touché les adultes, les enfants représentant moins de 2% des cas mondiaux. Cependant, une petite fraction de ces enfants peut développer un syndrome appelé syndrome hyperinflammatoire multisystémique (MIS-C). Une nouvelle étude, publiée sur le medRxiv* serveur de préimpression, discute du rôle de l’immunité cellulaire adaptative dans ce phénomène et fournit une approche potentielle pour prédire son apparition.
Sommaire
Cellules T dans COVID-19
Le rôle des cellules T dans l’élimination du virus et les résultats cliniques chez un individu infecté par le SRAS-CoV-2 devient lentement clair. Une grande proportion d’individus non infectés montre la présence de cellules T mémoire CD4+ spécifiques du SRAS-CoV-2, qui réagissent également contre les coronavirus saisonniers endémiques. Les réponses des lymphocytes T chez les individus infectés sont presque universelles et persistent pendant des mois.
Chez les adultes infectés par le SRAS-CoV-2, les cellules T CD8+ sont activées, montrant des grappes d’expansion de cellules avec un profil effecteur dans la maladie bénigne mais un déclin de ces clones dans la maladie grave. L’activation polyclonale des cellules T est observée à son apogée dans le COVID-19 modéré.
À l’inverse, les enfants atteints de MIS-C présentent des niveaux beaucoup plus élevés de cellules T CD8+ activées que ceux atteints de COVID-19 léger. De telles cellules sont capables d’activer des cellules endothéliales et peuvent ainsi expliquer en partie les manifestations cardiovasculaires de MIS-C.
Détails de l’étude
La présente étude visait à identifier la présence de clones de cellules T spécifiques, le cas échéant, qui jouent un rôle dans l’inflammation hyperactive de MIS-C, et à distinguer les cellules T trouvées chez les enfants atteints de COVID-19 léger de ceux atteints d’une maladie grave .
Ils ont utilisé l’approche du séquençage du récepteur des cellules T (TCR) pour sélectionner des clones spécifiques et distincts de cellules T. Cela a été utilisé pour identifier des répertoires uniques de cellules T associés au développement de MIS-C.
La petite étude comprenait huit enfants atteints de COVID-19 asymptomatique ou léger et 12 enfants atteints de MIS-C. Tous avaient une réaction en chaîne de la transcriptase inverse-polymérase (RT PCR) positive pour le SRAS-CoV-2.
Une séroconversion s’était produite chez 86 % des enfants. La moitié d’entre eux avaient des maladies sous-jacentes, dans l’ensemble, mais principalement dans le groupe léger (86%). La lymphopénie a été observée dans 75 % des cas légers et 25 % des cas graves de COVID-19.
Extension TRBV11-2
Les chercheurs ont utilisé l’utilisation du gène des gènes variables du TCR β (TRBV) pour suivre les différences entre les clones de cellules T dans ces deux groupes, en utilisant une technique appelée analyse en composante principale (ACP). Cela a montré une démarcation claire entre les enfants atteints d’une maladie grave et bénigne.
Ils ont ensuite analysé les gènes différentiellement exprimés (DEG) appartenant à la famille TRBV, montrant que la chaîne TRBV11-2 est principalement étendue dans les maladies graves et est responsable de l’utilisation variable du gène TRBV dans ce groupe. L’utilisation de cette chaîne n’était pas associée à l’âge, à la durée de la maladie ou aux niveaux d’anticorps.
Activation du TCR indépendante de l’antigène
Le motif de la région déterminante complémentaire 3b (CDR3b) est responsable de l’activation spécifique de l’antigène des récepteurs du TCR. Une analyse plus approfondie a montré qu’aucun motif de séquence CDR3b spécifique n’était enrichi pour la chaîne TRBV11-2 dans le COVID-19 sévère.
En d’autres termes, le clone TRBV11-2 étendu dans le COVID-19 sévère chez les enfants n’était pas dû à la présence de jonctions spécifiques TRBV-TRB (J). La diversité jonctionnelle des chaînes TRBV11-2 était élevée dans toutes les cohortes de patients.
Activation du superantigène de
Cela concorde avec les découvertes de chercheurs antérieurs selon lesquelles la région TRBV11-2 CDR2 est la cible d’un motif de type superantigène qui ressemble étroitement à l’entérotoxine B staphylococcique (SEB). Celui-ci est situé sur la protéine de pointe virale, près du site de clivage à l’interface des sous-unités S1/S2.
Lorsqu’un superantigène interagit avec des chaînes de TCR spécifiques, ils évitent le besoin d’une spécificité CDR3, impliquant uniquement la région CDR2, qui reste constante et active ainsi une large gamme de cellules T. Les superantigènes se lient aux molécules du CMH II sur les cellules présentatrices d’antigène et sur les TCR des cellules T CD4+ et CD8+, sans que la spécificité du TCR ne soit nécessaire.
Cette interaction peut être suivie de la formation d’un complexe ternaire avec le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH II).
Les interactions des superantigènes sont uniques car elles n’impliquent pas la région CDR3, qui est spécifique de chaque antigène. La région CDR2 est indépendante de la spécificité de l’antigène ou du CMH, et déclenche ainsi l’expansion de toutes les cellules T avec le gène TRBV stimulé.
Le répertoire des TCR devient ainsi dominé par le gène V stimulé par le superantigène, alors qu’à l’inverse, les cellules T spécifiques du SARS-CoV-2 ne présentent pas d’expansion clonale. Ainsi, ils semblent ne pas répondre à l’infection.
Deuxièmement, certains des TCR avec ce type de gène V peuvent produire des réactions auto-immunes sévères. En fait, certains adultes atteints de COVID-19 sévère ont des auto-anticorps. Cela pourrait également sous-tendre le MIS-C chez les enfants.
Profil TCR global inchangé
Les répertoires des TCR sont restés riches et diversifiés, sans changement majeur dans l’architecture globale des TCR.
Chez les enfants infectés par le SRAS-CoV-2, le nombre de clones TCR était toujours inférieur à celui des témoins sains, mais cela n’était pas lié à la gravité des symptômes. En d’autres termes, l’expansion de TRBV11-2 n’était pas un facteur dans l’étendue du répertoire.
L’âge, la durée de la maladie ou la maladie sous-jacente n’ont pas non plus affecté le nombre de TCR activés. L’expansion des chaînes TRBV11-2 a montré une large gamme de séquences dans CDR3, préservant ainsi la diversité des répertoires de TCR. Cette expansion prend également en charge leur interaction avec les superantigènes sur le pic viral.
L’analyse du réseau, explorant des groupes de séquences TCR similaires, qui indiquent des TCR homologues avec des séquences CDR3 très similaires, a montré que les TCR étaient un peu plus similaires dans le groupe avec un COVID sévère. Cela pourrait être dû à l’augmentation du nombre de clones similaires en raison de la gravité accrue de la maladie et de l’exposition à l’antigène sur une période plus longue.
Expansion clonale de TRBV11-2 dans un COVID-19 sévère
Les chercheurs ont utilisé un test d’identification multiplexée de la spécificité de l’antigène des récepteurs des cellules T (MIRA) pour comparer les séquences du TCRβ avec celles signalées comme spécifiques du SRAS-CoV-2.
Ils ont découvert qu’avec un COVID-19 doux, la plupart des clones TRBV11-2 diffèrent d’un clone MIRA de classe I par 3-4 acides aminés. La distance est plus grande avec un COVID-19 sévère, autour de 4-5.
Cela correspond à une différence marquée entre la distribution des clones TRBV11-2 en termes de distance de MIRA dans la maladie légère et sévère, mais pas avec les autres chaînes TRBV. Cela pourrait indiquer que ceux-ci deviennent moins efficaces pour lier les antigènes viraux à mesure que la maladie s’aggrave.
Quelles sont les implications ?
Dans l’ensemble, par conséquent, ces résultats indiquent que le répertoire de TCR est induit par une région de type superantigène sur la pointe. Chez les patients atteints d’une maladie plus grave, elle est dominée par des TCR non spécifiques au virus. Les gènes TRBV11-2 sont exprimés à des niveaux plus élevés, sans la reconnaissance conventionnelle de l’antigène médiée par le CDR3-peptide-MHC.
Tous ces éléments sont en accord avec l’hypothèse selon laquelle le MIS-C est un phénomène immunitaire aberrant déclenché par un superantigène. En fait, le MIS-C ressemble à certains égards au syndrome de choc toxique, ce dernier étant le résultat de la stimulation d’un superantigène bactérien.
Notre étude rapporte que l’expansion indépendante de CDR3 des cellules TRBV11-2+, manquant de spécificité SARS-CoV-2, définit la gravité de la maladie chez les enfants.
Ceux-ci peuvent être des biomarqueurs utiles qui aident à détecter l’apparition précoce de MIS-C et permettent ainsi une intervention préventive en temps opportun, limitant la progression future et les maladies chroniques ou les handicaps chez les enfants.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
