Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires tels que Keytruda et Opdivo agissent en libérant les cellules T du système immunitaire pour attaquer les cellules tumorales. Leur introduction il y a une décennie a marqué une avancée majeure dans le traitement du cancer, mais seulement 10 à 30 % des patients traités connaissent une amélioration à long terme. Dans un article publié en ligne aujourd’hui dans Le Journal d’investigation clinique (JCI), des scientifiques de l’Albert Einstein College of Medicine décrivent des découvertes qui pourraient renforcer l’efficacité de la thérapie par points de contrôle immunitaire.
Plutôt que de rallier les lymphocytes T contre le cancer, l’équipe de recherche d’Einstein a utilisé différentes cellules immunitaires humaines connues sous le nom de cellules tueuses naturelles (NK) ; avec des résultats spectaculaires.
Nous pensons que la nouvelle immunothérapie que nous avons développée a un grand potentiel pour passer à des essais cliniques impliquant divers types de cancer. »
Xingxing Zang, M.Med., Ph.D., responsable de l’étude
Xingxing Zang est titulaire de la chaire Louis Goldstein Swan de recherche sur le cancer et professeur de microbiologie et d’immunologie, d’oncologie, d’urologie et de médecine à Einstein et membre du programme de thérapie contre le cancer du Montefiore Einstein Cancer Center.
Distinguer un ami d’un ennemi
La surface des cellules immunitaires est parsemée de récepteurs appelés protéines « points de contrôle », qui empêchent les cellules immunitaires de s’éloigner de leurs cibles habituelles (cellules infectées par des agents pathogènes et cellules cancéreuses). Lorsque les récepteurs des points de contrôle sur les cellules immunitaires se lient aux protéines exprimées par les propres cellules normales du corps, l’interaction freine une éventuelle attaque des cellules immunitaires. Diaboliquement, la plupart des types de cellules cancéreuses expriment des protéines qui se lient aux protéines de point de contrôle, incitant les cellules immunitaires à se retirer et à ne pas attaquer la tumeur.
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont des anticorps monoclonaux conçus pour court-circuiter les interactions cellules immunitaires/cellules cancéreuses en bloquant soit les protéines tumorales, soit les récepteurs des cellules immunitaires qui se lient aux protéines tumorales. Sans freins pour les empêcher, les cellules immunitaires peuvent attaquer et détruire les cellules cancéreuses.
Nouvelle focalisation sur les cellules tueuses naturelles
L’efficacité limitée des inhibiteurs de points de contrôle a incité le Dr Zang et d’autres scientifiques à examiner les voies des points de contrôle impliquant les cellules NK, qui, comme les cellules T, jouent un rôle majeur dans l’élimination des cellules indésirables. Une protéine de cellule cancéreuse appelée PVR a rapidement attiré leur attention. « Nous avons réalisé que le PVR peut être une protéine très importante que les cancers humains utilisent pour entraver l’attaque du système immunitaire », a déclaré le Dr Zang.
La protéine PVR est généralement absente ou très rare dans les tissus normaux, mais se trouve en abondance dans de nombreux types de tumeurs, notamment le cancer colorectal, ovarien, pulmonaire, œsophagien, tête et cou, estomac et pancréatique, ainsi que la leucémie myéloïde et le mélanome. De plus, les PVR semblaient inhiber l’activité des cellules T et des cellules NK en se liant à une protéine de point de contrôle appelée TIGIT- ; incitant les efforts à interrompre la voie TIGIT/PVR en utilisant des anticorps monoclonaux contre TIGIT. Plus de 100 essais cliniques ciblant le TIGIT sont actuellement en cours dans le monde. Cependant, plusieurs études cliniques, dont deux grands essais cliniques de phase 3, n’ont récemment pas réussi à améliorer les résultats du cancer.
Reconnaître le rôle d’un nouveau récepteur
Pendant ce temps, la protéine PVR des cellules cancéreuses s’est avérée avoir un autre « partenaire de liaison » sur les cellules NK : KIR2DL5. « Nous avons émis l’hypothèse que le PVR supprime l’activité des cellules NK non pas en se liant au TIGIT mais en se liant au KIR2DL5 récemment reconnu », a déclaré le Dr Zang. Pour le savoir, lui et ses collègues ont synthétisé un anticorps monoclonal ciblant KIR2DL5 et réalisé des expériences in vitro et in vivo en utilisant l’anticorps.
Dans leur article JCI, le Dr Zang et ses collègues ont démontré que KIR2DL5 est un récepteur de point de contrôle courant à la surface des cellules NK humaines, que les protéines cancéreuses PVR utilisent pour supprimer les attaques immunitaires. Dans des études impliquant des modèles animaux humanisés de plusieurs types de cancers humains, les chercheurs ont montré que leur anticorps monoclonal dirigé contre KIR2DL5 ; en bloquant la voie KIR2DL5/PVR ; permettait aux cellules NK d’attaquer vigoureusement et de réduire les tumeurs humaines et de prolonger la survie des animaux (voir ci-joint illustration). « Ces découvertes précliniques nous font espérer que cibler la voie KIR2DL5/PVR était une bonne idée et que l’anticorps monoclonal que nous avons développé pourrait être une immunothérapie efficace », a déclaré le Dr Zang.
Einstein a déposé une demande de brevet pour le point de contrôle immunitaire KIR2DL5/PVR comprenant des anticorps et est intéressé par un partenariat pour développer et commercialiser davantage la technologie.
Le Dr Zang a précédemment développé et breveté plus de 10 inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. L’un de ces inhibiteurs est actuellement testé en Chine dans le cadre d’essais cliniques de phase 2 impliquant plusieurs centaines de patients atteints de cancers solides avancés (cancer du poumon non à petites cellules, cancer du poumon à petites cellules, cancer du nasopharynx, cancer de la tête et du cou, mélanome, lymphome) ou récurrents. /cancers du sang réfractaires (leucémies aiguës myéloïdes, syndromes myélodysplasiques). Un autre des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire du Dr Zang sera évalué à partir de l’année prochaine dans des essais cliniques sur le cancer aux États-Unis.
