Depuis des décennies, les scientifiques savent que les protéines motrices comme la kinésine-2 transportent des marchandises vitales le long des « autoroutes » des microtubules à l’intérieur des cellules. Mais la façon dont ces véhicules moléculaires identifient et se lient à la bonne cargaison reste un mystère. La nouvelle étude fournit une pièce clé de ce puzzle en révélant la structure au niveau atomique de la queue de la kinésine-2 et son interaction avec les protéines cargo et adaptatrices.
Cette étude, dirigée par le professeur Nobutaka Hirokawa de l'Université Juntendo avec le Dr Masahide Kikkawa de l'Université de Tokyo, le Dr Xuguang Jiang, chercheur postdoctoral JSPS, le Dr Radostin Danev de l'Université de Tokyo et M. Sotaro Ichinose de l'Université Gunma, a été publiée dans Avancées scientifiques le 24 octobre 2025.
À l’aide de la cryomicroscopie électronique et de simulations de dynamique moléculaire, les scientifiques ont reconstruit la structure du complexe hétérotrimérique kinésine-2 (KIF3A/KIF3B/KAP3) lié à la protéine cargo, la polypose adénomateuse coli (APC). Ils ont découvert un motif structurel unique dans la région de la queue de KIF3A et KIF3B (appelé domaine d'adaptateur de type crochet et de liaison de cargaison (HAC)) qui agit comme un « crochet » moléculaire, permettant au moteur d'assembler ses adaptateurs et de reconnaître la cargaison avec une grande spécificité.
Notre étude a découvert un élément structurel « en forme de crochet » jusqu'alors inconnu, le domaine HAC, dans la queue de la protéine motrice kinésine-2.. Ce domaine agit comme un « connecteur » moléculaire qui permet au moteur de reconnaître et de transporter correctement sa cargaison à l'intérieur des cellules.« .
Nobutaka Hirokawa, professeur, Université Juntendo
Le domaine HAC consiste en un motif hélice – β-épingle à cheveux – hélice (H-βh-H) qui forme un échafaudage pour la protéine adaptatrice KAP3 et la protéine cargo APC. L'étude a révélé quatre interfaces de liaison distinctes entre KIF3 et KAP3, KIF3A jouant un rôle dominant dans la reconnaissance du fret. Les chercheurs ont également découvert que la structure HAC/KAP3 ressemble aux architectures de liaison au fret d'autres protéines motrices, telles que la dynéine et la kinésine-1, ce qui suggère un cadre de reconnaissance partagé.
« Cette découverte s'appuie sur des décennies de recherche de notre laboratoire, qui ont pour la première fois identifié et caractérisé la famille complète des protéines motrices des kinésines de mammifères dans les années 1980 et 1990, et ont ensuite révélé comment ces « véhicules » moléculaires se déplacent le long des « autoroutes » cytosquelettiques de la cellule.« , a déclaré le professeur Hirokawa. « Bien que nous comprenions depuis longtemps comment ces moteurs se déplacent, le mystère restant était de savoir comment ils savent quoi transporter. Nos nouvelles découvertes fournissent le premier aperçu au niveau atomique de ce « code logistique » du transport cellulaire, les règles moléculaires qui permettent à chaque moteur de reconnaître et de livrer sa cargaison spécifique avec une précision remarquable.« .
L’équipe a validé leur modèle structurel à l’aide de la spectrométrie de masse de réticulation, de la biochimie et de la biologie des cellules neuronales. Ils ont montré que le domaine HAC se lie spécifiquement à la région répétée ARM de l’APC, une protéine suppresseur de tumeur impliquée dans le transport de l’ARN neuronal. Notamment, KIF3A a contribué à la majorité de l’énergie de liaison, tandis que KIF3B a joué un rôle de soutien structurel.
« Les défauts du transport intracellulaire sont liés à diverses maladies humaines, notamment les maladies neurodégénératives, les troubles du développement neurologique et les ciliopathies.« , a déclaré le professeur Hirokawa. « Comprendre comment les protéines motrices reconnaissent et délivrent avec précision leur cargaison fournit une base moléculaire pour développer de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques« .
L’étude met également en évidence le potentiel de découverte de médicaments ciblant les interactions moteur-cargo et la conception de systèmes de transport artificiels imitant la logistique biologique. Cependant, les auteurs notent que certaines régions du complexe protéique restent non résolues en raison de la flexibilité structurelle et que des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer la diversité des cargaisons et les mécanismes de régulation. Cette recherche marque une étape majeure vers le décodage du système de transport cellulaire et la compréhension de la livraison de marchandises motorisées dans les neurones.
