Les parasites qui causent le paludisme grave sont bien connus pour les façons sinistres dont ils infectent les humains, mais de nouvelles recherches pourraient conduire à des médicaments qui pourraient bloquer l’une de leurs armes les plus fiables : l’interférence avec la réponse immunitaire.
Dans l’étude, les scientifiques ont défini l’architecture au niveau atomique de la connexion entre une protéine à la surface d’un globule rouge infecté par un parasite lorsqu’elle se lie à un récepteur à la surface d’une cellule immunitaire.
Lorsque cette connexion protéine-récepteur est établie dans des circonstances normales, le globule rouge infecté, détourné par le parasite responsable de la maladie, désactive la cellule immunitaire, ce qui signifie que le corps ne combattra pas l’infection. Un médicament conçu pour s’adapter à cet espace pourrait bloquer l’interaction, permettant au système immunitaire de se mettre au travail pour éliminer l’agent pathogène.
Dans une étude précédente, une équipe comprenant des scientifiques de l’Ohio State University et des National Institutes of Health qui ont dirigé cette recherche a effectué un travail similaire avec un autre récepteur de cellules immunitaires auquel la protéine, appelée RIFIN, se lie dans sa tentative de supprimer la réponse immunitaire.
Grâce à une analyse à l’échelle du génome du parasite responsable du paludisme, les scientifiques ont découvert que RIFIN exerce le même type de fonction immunosuppressive chez diverses espèces de Plasmodium infectant les humains, les gorilles et les chimpanzés. Cela suggère qu’il s’agit d’un mécanisme qui n’a pas changé au cours de l’évolution – ce qui signifie que cette fonction est essentielle au succès du parasite et donc une cible attrayante pour une intervention.
Les chercheurs envisagent de développer un vaccin ou un composé chimique, ou les deux, pour désactiver cette fonction, réduisant ainsi le risque de cas de paludisme grave nécessitant une hospitalisation et un traitement rapide.
RIFIN cible deux récepteurs pour réguler à la baisse la fonction immunitaire afin que le parasite puisse échapper à la surveillance immunitaire et survivre. Si nous pouvons lever l’immunosuppression, le système immunitaire humain peut s’occuper du reste. L’inhibition de la réponse immunitaire est l’une des principales raisons pour lesquelles l’infection palustre sévère est si difficile à traiter. »
Kai Xu, professeur adjoint de biosciences vétérinaires à l’Ohio State et co-auteur principal de l’étude
Xu a co-dirigé la recherche avec Peter Kwong du Centre de recherche sur les vaccins de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID).
L’étude est publiée dans Communication Nature.
Ce travail se concentre sur les espèces de Plasmodium qui causent les pires cas de paludisme – bon nombre des 200 millions de personnes infectées chaque année présentent des symptômes bénins, mais les cas graves peuvent provoquer une détresse respiratoire et une défaillance organique. Plus de 400 000 personnes meurent chaque année de la maladie. Il existe plusieurs médicaments utilisés pour traiter le paludisme, mais les médicaments actuels perdent de leur efficacité car les parasites y ont développé une résistance.
Les humains sont infectés par la piqûre d’un moustique porteur du parasite. Une fois dans le corps humain, les parasites se transforment dans le foie afin qu’ils puissent ensuite infecter les globules rouges, se reproduire et libérer des facteurs toxiques, ce qui entraîne des symptômes cliniques de la maladie.
Les membres de la famille RIFIN de protéines parasitaires – dont il existe plus de 200 – peuvent faire beaucoup de choses pour exacerber l’infection une fois que le parasite a atteint les globules rouges. Un petit sous-ensemble d’entre eux se lie à deux récepteurs, LAIR1 et LILRB1, à la surface des cellules B, T et NK pour maintenir ces cellules immunitaires en sommeil.
La capture des interactions protéine-récepteur avec la cristallographie aux rayons X avec suffisamment de détails pour définir la structure précise au site de liaison peut être délicate car elles se produisent si rapidement et sont dynamiques. Les chercheurs ont observé les connexions au fur et à mesure qu’elles se produisent, mais un peu de hasard leur a fourni une option encore meilleure. Il s’avère que les anticorps induits chez certaines personnes qui ont eu le paludisme contiennent des gènes du récepteur LAIR1, et en faisant partie d’un anticorps spécifique du parasite, le segment LAIR1 développe une très forte attraction pour RIFIN. L’utilisation de ces structures d’anticorps inhabituelles pour observer l’attachement du segment LAIR1 à RIFIN a permis à l’équipe d’examiner de beaucoup plus près la structure de leur liaison.
À partir de là, les chercheurs prévoient de concentrer leurs efforts sur la vingtaine de membres de la famille RIFIN qui sont attirés et se lient aux deux récepteurs des cellules immunitaires.
« RIFIN est une famille de protéines parasitaires vaste et diversifiée. Cependant, le sous-ensemble de molécules RIFIN qui se lient à LAIR1 et LILRB1 est moins diversifié et partage des caractéristiques communes, nous nous concentrons donc uniquement sur ce petit sous-ensemble », a déclaré Xu. « Nous voulons générer un médicament qui peut spécifiquement cibler l’interface de liaison au récepteur sur RIFIN, bloquant l’un des mécanismes d’échappement immunitaire importants du parasite. C’est la direction future. »
