Des preuves scientifiques montrent comment le déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer (MA) est causé par l’accumulation de protéines bêta-amyloïdes, qui favorisent le dysfonctionnement synaptique. L’une des caractéristiques neuropathologiques du cerveau des patients atteints de MA est la dégénérescence des neurones cholinergiques basaux du cerveau antérieur, entraînant une diminution du nombre de projections cholinergiques vers l’hippocampe. En tant que traitement symptomatique de la MA, la neurotransmission cholinergique est renforcée par l’utilisation de certains médicaments, connus sous le nom d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase. Pour mieux prévenir et traiter les troubles cognitifs comme la MA et la schizophrénie, il est nécessaire de comprendre comment l’acétylcholine régule les transmissions synaptiques.
Les fonctions cérébrales supérieures, comme l’apprentissage et la mémoire, sont en partie régulées par la signalisation via le récepteur muscarinique de l’acétylcholine M1 (mAChR). Le mAChR induit également une potentialisation à long terme (LTP) et une dépression à long terme (LTD) de la transmission synaptique excitatrice dans l’hippocampe. Au cours des activités d’apprentissage contrôlées par l’hippocampe, les niveaux extracellulaires d’acétylcholine (Ach) augmentent de 4 fois dans l’hippocampe, entraînés par la transmission du signal mAChR. L’activation du mAChR par des agonistes (produits chimiques activateurs) est connue pour induire la LTP et la LTD dans l’hippocampe, mais les mécanismes moléculaires sous-jacents ne sont pas bien compris.
Pour étudier ces mécanismes moléculaires, des scientifiques japonais ont récemment conçu un modèle pour suivre la plasticité synaptique de l’hippocampe. Leur étude a été publiée dans le volume 26 numéro 3 de iScience le 17 mars 2023 (première mise en ligne le 3 février 2023).
Le professeur agrégé Tomonari Sumi de l’Université d’Okayama, au Japon, qui a dirigé l’étude, explique : « Ici, nous proposons l’hypothèse que la LTP et la LTD dépendantes de M1 mAChR partagent la voie commune de trafic du récepteur de l’acide a-amino-3-hydroxy5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPAR) associée à la LTP et à la LTD dépendantes du NMDAR. Pour les neurones de l’hippocampe, un modèle de trafic du récepteur AMPA (AMPAR) a été proposé pour simuler la plasticité synaptique dépendante du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR). Les résultats de cette étude prouvent la validité de l’hypothèse selon laquelle le LTP et le LTD dépendants de mAChR partagent une voie de trafic AMPAR commune.
La différence entre les deux voies est que dans l’activation de M1-mAChR, Ca2+ les ions stockés dans le réticulum endoplasmique des neurones sont libérés dans le cytosol de la colonne vertébrale. Une compétition entre Ca2+ l’exocytose et l’endocytose dépendantes régulent la LTP et la LPD. « Par conséquent, on peut conclure que l’induction dépendante de M1 mAChR de LTP et LTD partage la voie de trafic AMPAR commune avec la plasticité synaptique dépendante de NMDAR, et une nouvelle expression génique n’est pas nécessaire, du moins dans les premiers stades de LTP et LTD. déclare Kouji Harada du Center for IT-Based Education, Toyohashi University of Technology.
Ces résultats montrent comment la réduction du nombre d’AMPAR due à des niveaux d’expression génique variables affecte l’induction de la LTP et de la LTD. Ces résultats seront utiles pour comprendre les facteurs dominants entraînant des altérations de la LTP et de la LTD dans les modèles animaux de la MA, ce qui peut finalement être très utile pour le développement d’une thérapie de la MA ciblant la plasticité synaptique chez l’homme.
Le vieillissement du cerveau humain entraîne une diminution marquée de l’expression de plusieurs récepteurs de neurotransmetteurs, comme GluA1, qui induit l’intégration des récepteurs AMPA à l’intérieur des membranes synaptiques. Le modèle de trafic AMPAR montre que les altérations de la LTP et de la LTD observées dans la MA pourraient être dues à une réduction des niveaux d’expression de l’AMPAR liée à l’âge. « Pris ensemble, ces observations suggèrent que la régulation à la hausse des gènes des récepteurs de neurotransmetteurs ou la suppression de la régulation à la baisse pourrait améliorer le dysfonctionnement synaptique au cours de la MA. » dit le Dr Sumi.
