Les scientifiques de l'UCLA ont identifié une nouvelle stratégie potentielle pour traiter le glioblastome, la forme la plus meurtrière de cancer du cerveau, en reprogrammant les cellules cancéreuses agressives dans des cellules cancéreuses.
Les résultats, publiés dans le Actes de l'Académie nationale des sciences, démontrez que la combinaison de la radiothérapie avec un composé dérivé de la plante appelée forskoline peut forcer les cellules du glioblastome dans un état dormant, ce qui les rend incapables de diviser ou de se propager.
Lorsqu'il est testé chez la souris, l'ajout de forskoline à la survie a prolongé la survie, offrant une nouvelle avenue potentielle pour lutter contre le glioblastome, une maladie avec des options de traitement limitées et un temps de survie médian de seulement 15 à 18 mois après le diagnostic.
La radiothérapie, bien que efficace pour tuer de nombreuses cellules cancéreuses, induit également un état temporaire de la flexibilité cellulaire. Nous avons trouvé un moyen d'exploiter cette flexibilité en utilisant la forskoline pour pousser ces cellules dans un état non divisant, de type neurone ou de type microglie. «
Dr Frank Pajonk, professeur de radiothérapie à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA et auteur principal de l'étude
Le glioblastome est notoirement difficile à traiter, en grande partie en raison de la capacité de la cellule cancéreuse à se diviser de façon incontrôlable et de la barrière protectrice hémato-encéphalique qui limite l'efficacité des thérapies. Les traitements standard actuels, la chirurgie suivis de la chimiothérapie et de l'entreprise, sont restés inchangés pendant deux décennies. Un problème clé est la capacité des cellules souches du gliome à régénérer les tumeurs après le traitement et à résister aux thérapies conventionnelles, ce qui en fait la principale raison de l'échec du traitement.
Des découvertes récentes suggèrent que le rayonnement tue non seulement certaines cellules de glioblastome, mais rend également temporairement les cellules souches du gliome plus flexibles ou adaptables, offrant la possibilité de modifier leur identité.
S'appuyant sur ce concept, les chercheurs de l'UCLA ont décidé de regarder la combinaison de radiation et de forskoline, un composé médicamenteux connu pour influencer la différenciation cellulaire en favorisant la maturation des cellules en neurones, qui ne divisent pas de façon incontrôlable comme les cellules cancéreuses.
« Notre approche est unique car elle tire parti du calendrier et des effets des radiations », a déclaré Ling He, un scientifique adjoint de projet du département de radiothérapie de l'UCLA et premier auteur de l'étude. « Contrairement aux thérapies traditionnelles qui forcent les cellules cancéreuses à mûrir, nous utilisons les radiations pour créer un état temporaire et flexible, ce qui rend les cellules de gliome plus faciles à guider dans des types spécialisés et moins nocifs. En ajoutant de la forskoline au bon moment, nous poussons ces cellules pour devenir des neurones ou des microglies, réduisant leur potentiel pour se regrouper dans les tumeurs. »
Pour tester si la forskoline pourrait reprogrammer ces cellules, l'équipe de scientifiques a examiné les effets du traitement combiné sur le comportement cellulaire, y compris l'expression de marqueurs neuronaux, la distribution du cycle cellulaire et la prolifération. Les changements d'expression des gènes ont été analysés en utilisant le séquençage d'ARN, tandis que le séquençage d'ARN unique a révélé comment les cellules de glioblastome individuelles sont passées à de nouveaux phénotypes. L'impact sur les cellules souches du gliome a été évalué en limitant les tests de dilution. L'approche a ensuite été testée dans des modèles de souris pour évaluer sa capacité à améliorer la survie.
Les chercheurs ont constaté que la forskoline était en mesure de traverser la barrière hémato-encéphalique, épuisant considérablement les cellules souches du gliome et ralentissant la prolifération tumorale.
Cette approche a également ralenti significativement la croissance tumorale chez la souris et, dans certains cas, a conduit à un contrôle tumoral à long terme. Dans le modèle très agressif et à croissance rapide, la thérapie combinée a étendu la survie médiane de 34 jours à 48 jours. De même, dans le modèle de souris de gliome moins agressif, la survie médiane est passée à 129 jours avec le traitement combiné, contre 43,5 jours chez les souris traitées avec un rayonnement seul. Surtout, les doses de rayonnement sublétales utilisées ont des effets minimes par eux-mêmes, ont noté les chercheurs.
« Ces résultats mettent en évidence le potentiel de cette double thérapie pour améliorer considérablement la survie dans les modèles de glioblastome », a déclaré.
Les chercheurs ont également été surpris de constater que les cellules de gliome peuvent se transformer en cellules de type microglie, un type de cellule immunitaire dans le cerveau. Normalement, ces deux types de cellules proviennent d'origine complètement différentes pendant le développement. La microglie provient du mésoderme, une couche qui forme des choses comme le sang et les cellules immunitaires, tandis que les cellules de gliome proviennent de l'ectoderme, une couche qui forme des cellules cérébrales et nerveuses. Cependant, dans l'environnement unique d'une tumeur, ces cellules cancéreuses peuvent s'adapter et «changer d'identité» entre différents types de cellules.
« Notre objectif ultime est de transformer un jour la norme de soins pour le glioblastome », a déclaré Pajonk, qui est également membre du UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center et d'Eli et d'Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Research des cellules souches à l'UCLA. « En ciblant la plasticité des cellules du gliome et en tirant parti de l'état multipotent induit par les rayonnements, cette recherche offre une stratégie prometteuse pour perturber la progression tumorale et améliorer la survie des patients. »
Bien que l'étude montre des résultats prometteurs, les chercheurs ont observé que certaines souris ont finalement connu une récidive, soulignant la nécessité d'affiner le dosage et d'explorer d'autres stratégies de dosage pour améliorer la durabilité à long terme de la réponse tumorale.
D'autres auteurs de l'étude, tous de l'UCLA, sont Daria Azizad, Kruttika Bhat, Angeliki ioannidis, Carter Hoffman, Evelyn Arambula, Mansoureh Eghbali, Aparna Bhaduri et Dr Harley Kornblum.
L'étude a été financée en partie par des subventions des National Institutes of Health, du National Cancer Institute, du California Institute for Regenerative Medicine, de l'American Cancer Society et des récompenses de l'UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center et de l'Eli et de l'Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Soump Cell Research à l'UCLA.
