Les découvertes de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude rapprochent le domaine de l’immunothérapie du cancer du traitement des tumeurs cérébrales et solides. Les scientifiques de St. Jude ont validé une cible d’immunothérapie cellulaire appelée protéine régulée par le glucose de 78 kDa (GRP78) dans le cadre d’expériences de preuve de principe. Le groupe a également découvert un mécanisme de résistance par lequel certaines tumeurs incitent les cellules immunitaires anticancéreuses à exprimer GRP78, désactivant ainsi les cellules immunitaires ou provoquant leur destruction également. La recherche, qui a des implications pour le développement d’une immunothérapie pour le large éventail de tumeurs cérébrales et solides difficiles à traiter exprimant GRP78, a été publiée aujourd’hui dans Rapports cellulaires Médecine.
La reprogrammation des cellules immunitaires d’un patient pour cibler le cancer a été efficace contre la leucémie, mais pas contre les tumeurs cérébrales ou solides. Ces cellules reprogrammées, appelées cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR), ciblent une protéine spécifique exprimée sur les cellules cancéreuses mais pas sur les cellules saines. Ce ciblage permet à l’immunothérapie par cellules CAR T de tuer la tumeur tout en laissant sélectivement indemnes les tissus sains. L’une des difficultés qui a entravé le succès des cellules CAR T dans les tumeurs cérébrales et solides est la difficulté d’identifier une bonne cible pour ces cancers.
Nous avons découvert que GRP78 est une excellente cible des cellules CAR-T. Nous avons constaté une expression élevée de GRP78 dans une multitude de types de tumeurs cérébrales et solides, notamment le glioblastome adulte, le gliome pontique intrinsèque diffus (DIPG), l’ostéosarcome, le cancer du sein triple négatif et le sarcome d’Ewing, mais notre efficacité thérapeutique était variable.
Giedre Krenciute, Ph.D., auteur co-correspondant principal, Département de St. Jude de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire
Les chercheurs ont créé des cellules CAR T ciblées sur GRP78 qui ont réussi à tuer de nombreux types de cancers dans des modèles cellulaires et murins, avec toutefois des variations significatives. Les chercheurs s’attendaient à ce que des niveaux plus élevés de GRP78 (plus de protéines à cibler) permettraient aux cellules CAR T de localiser et de détruire plus facilement le cancer ; cependant, ce n’était pas le cas. Les scientifiques n’ont trouvé aucune relation entre la quantité de GRP78 et la capacité des cellules CAR T à tuer le cancer.
« Nous avons montré que l’approche conventionnelle consistant à cibler l’expression ne signifie pas une réponse égale », a déclaré l’auteure co-correspondante Paulina Velasquez, MD, du département St. Jude de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire. « GRP78 semble être une cible particulière qui n’a pas réagi comme prévu, ce qui en fait un candidat prometteur mais compliqué. »
Les tumeurs trompent les cellules CAR T
« Nous nous attendions à deux tumeurs différentes avec exactement le même niveau d’antigène [GRP78] l’expression soit affectée par la thérapie cellulaire CAR T de la même manière, mais ce n’est pas le cas », a déclaré le premier auteur Jorge Ibanez, Ph.D., Département de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire de St. Jude. « Au lieu de cela, nous ont découvert que certains types de cellules tumorales modifiaient l’activation des lymphocytes T et l’expression du GRP78 des lymphocytes T. »
Ibanez a découvert que les types de cellules tumorales résistantes modifiaient les cellules CAR T. Les cellules tumorales ont amené les cellules CAR T ciblées par GRP78 à exprimer GRP78 à la surface des cellules CAR T. Plus il y avait de GRP78 sur les cellules T, moins elles devenaient actives, réduisant ainsi leur activité anticancéreuse. De plus, les cellules CAR T restées actives ont ciblé et tué leurs homologues exprimant GRP78 à leur surface.
En effet, les tumeurs résistantes trompaient les cellules CAR T. Ces tumeurs ont levé le drapeau du GRP78 en disant : « Je suis là », puis ont convaincu les cellules T qui s’approchaient de lever leur propre drapeau du GRP78. Cela a incité les cellules CAR T à s’entre-tuer ou à abandonner, laissant la tumeur relativement indemne.
Grâce à ces expériences, le groupe St. Jude a dévoilé la biologie délicate du GRP78. La protéine reste une cible intéressante, compte tenu de sa présence sur de nombreux types de tumeurs difficiles à traiter. Les résultats montrent que les scientifiques devront élargir leur compréhension de cette nouvelle interaction avec les cellules T pour créer des immunothérapies viables ciblant le GRP78. Pourtant, si elles le peuvent, ces cellules CAR T pourraient être largement applicables à un large éventail de types de cellules tumorales.
« Nous devons toujours trouver de nouvelles cibles pour améliorer le traitement du cancer », a déclaré Krenciute. « Ce que nous avons découvert d’un point de vue biologique, c’est que le GRP78 a du potentiel mais qu’il est différent des précédentes molécules associées au cancer. Nous avons montré qu’à mesure que les scientifiques développent la prochaine génération de thérapies à base de cellules CAR T, nous devons reconnaître que toutes les cibles ne sont pas égales. «
Auteurs et financement
Les autres auteurs de l’étude sont Nikhil Hebbar, Unmesha Thanekar, Zhongzhen Yi, Haley Houke, Meghan Ward, Chris Nevitt, Liqing Tian, Stephen Mack, Heather Sheppard et Jason Chiang, tous de St. Jude.
L’étude a été financée par des subventions des National Institutes of Health (NIH) (P01CA096832 et R50CA211481), du National Cancer Institute (P30CA021765), de la ChadTough Defeat DIPG Foundation (R01NS122859), de la bourse de recherche fondamentale de l’American Brain Tumor Association (ABTA) soutenue par Humour to Combattez la tumeur et ALSAC, l’organisation de collecte de fonds et de sensibilisation de St. Jude.
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