Les facteurs de transcription sont des protéines qui interagissent avec l’ADN pour réguler la fonction de certains gènes. Généralement, un seul facteur de transcription se lie à plusieurs régions du génome car il orchestre des réponses cellulaires complexes, qui nécessitent l’activation ou l’inhibition de plusieurs gènes. FoxH1 est un facteur de transcription essentiel au cours du développement embryonnaire et, chez l’adulte, il est lié à la progression du cancer du poumon et de certains types de leucémie.
Des scientifiques de l’IRB Barcelona dirigés par la chercheuse de l’ICREA, le Dr Maria J. Macias, ont détaillé, à l’échelle atomique, le mécanisme par lequel le facteur FoxH1 se lie à l’ADN. En d’autres termes, ils ont décrit et développé des modèles 3D qui recréent la façon dont FoxH1 se lie à des points spécifiques du génome pour remplir sa fonction.
FoxH1 a suscité l’intérêt de notre laboratoire et d’autres car il joue un rôle très important dans le développement embryonnaire et aussi dans le développement de certaines tumeurs. Bien que sa pertinence soit connue depuis longtemps, il n’avait pas été possible de décrire sa liaison à l’ADN jusqu’à présent. »
Dr. Maria J. Macias, responsable du laboratoire de caractérisation structurale des assemblages macromoléculaires, IRB Barcelona
« Les détails structurels que nous avons découverts dans ce travail pourraient permettre le développement de molécules spécifiques qui interagissent avec FoxH1 et qui, à l’avenir, donneront potentiellement naissance à des médicaments pour traiter des maladies dans lesquelles cette protéine joue un rôle clé », ajoute-t-elle.
Un mécanisme de liaison inhabituel
FoxH1 appartient à une très grande famille de facteurs de transcription appelés FOX, mais il présente quelques particularités. La propriété qui a le plus retenu l’attention des chercheurs est la capacité de se lier à l’ADN même lorsqu’il est compacté et protégé par des structures appelées nucléosomes.
Pour se lier à l’ADN et exercer leurs fonctions régulatrices, la plupart des facteurs de transcription ont besoin que cette molécule se déroule et s’expose ainsi. Les facteurs de transcription qui, comme FoxH1, se lient à l’ADN compacté sont appelés facteurs pionniers.
« De plus, la séquence d’ADN à laquelle FoxH1 se lie est différente des séquences reconnues par d’autres facteurs de transcription de sa famille, nous avons donc voulu comprendre les caractéristiques structurelles qui permettent à FoxH1 d’acquérir ces propriétés très spécifiques », explique le Dr Eric Aragon.
« Nous sommes très heureux d’avoir pu résoudre ces structures en dessous de la résolution de 1Å car cela nous permet de décrire les interactions de manière très détaillée », conclut le Dr Radoslaw Pluta, chercheur postdoctoral du même laboratoire. Drs. Aragón et Pluta sont co-premiers auteurs de l’étude.
Les futurs travaux du laboratoire porteront sur la description de l’interaction entre FoxH1 et les nucléosomes à l’échelle atomique.
Ce travail est le fruit d’une collaboration avec les laboratoires dirigés par le Dr Joan Massagué et le Dr Yael David au Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York. Les données structurales ont été acquises au synchrotron ALBA. Le travail a été financé par la Fondation BBVA, l’Union européenne, le ministère espagnol de la Science et de la Technologie, le gouvernement de la Catalogne et les Instituts nationaux de la santé (NIH) aux États-Unis.
