Les glucocorticoïdes, tels que la cortisone, font partie des médicaments anti-inflammatoires les plus largement utilisés et sont utilisés pour traiter l’asthme, le psoriasis, la transplantation d’organes et même le COVID-19. Concernant leur action pharmacologique, l’activité du récepteur des glucocorticoïdes (RG) est cruciale. Le GR est un facteur de transcription qui régule les processus vitaux de la physiologie humaine. Cependant, la structure tridimensionnelle détaillée de ce récepteur nucléaire, l’une des cibles thérapeutiques les plus importantes de l’industrie pharmaceutique, reste une énigme pour la communauté scientifique.
Maintenant, une étude publiée dans la revue Recherche sur les acides nucléiques révèle pour la première fois que GR est une protéine hautement plastique avec une structure très polyvalente : ses monomères (molécules constitutives) sont capables de s’auto-assembler de différentes manières pour former des dimères, des tétramères et des complexes avec d’autres protéines dans le noyau cellulaire pour contrôler la expression de nombreux gènes.
La découverte de la versatilité structurelle et fonctionnelle jusque-là inconnue du GR et de son processus d’auto-assemblage moléculaire (oligomérisation) contribuera à la conception de médicaments plus sélectifs avec les conformations spécifiques du récepteur, ainsi que moins toxiques afin de éviter les effets secondaires graves que les corticostéroïdes classiques génèrent chez les patients.
L’étude est dirigée par la conférencière UB Eva Estébanez, de la Faculté de biologie et de l’Institut de biomédecine de l’Université de Barcelone (IBUB), basée au Parc scientifique de Barcelone (PCB). Les co-auteurs de l’étude sont Alba Jiménez et Andrea Alegre (UB-IBUB), ainsi que des membres d’équipes dirigées par les experts Pablo Fuentes, de l’Institut de recherche Hospital de la Santa Creu i Sant Pau ; Diego Presman (Université de Buenos Aires, Argentine) et Gordon Hager, des National Institutes of Health des États-Unis à Bethesda (NIH, États-Unis).
Éviter les effets secondaires des glucocorticoïdes
La structure tridimensionnelle du GR, essentielle à son activité physiologique, a été remise en cause dans la littérature scientifique. La première structure du domaine de liaison au ligand GR (GR-LBD) a été publiée en 2002 dans la revue Cellule. Selon ce modèle, deux molécules GR-LBD s’associent pour former un dimère dans une conformation jamais décrite auparavant dans les récepteurs nucléaires.
Ces découvertes ont ouvert un débat scientifique — qui existe toujours — sur la conformation du GR et son état d’oligomérisation dans les cellules. Depuis que les sociétés pharmaceutiques ont tenu à développer des médicaments contre le GR, la plupart des études structurelles ultérieures se sont concentrées sur l’interaction du GR-LBD avec des composés thérapeutiques. En conséquence, l’analyse de l’état d’oligomérisation des RBC a été négligée, générant une grande quantité de données structurelles qui sont restées non examinées en détail.
La recherche sur l’action des glucocorticoïdes sans effets secondaires a été basée exclusivement sur ce modèle partiel de l’état de dimérisation des GR. Traditionnellement, le GR, une fois activé par les corticostéroïdes, était considéré comme ayant la capacité d’exercer différentes fonctions dans la cellule en fonction de son état d’oligomérisation : en tant que monomère, il réprimait les gènes pro-inflammatoires, tandis qu’en tant que dimère, il pouvait induire l’expression de gènes anti-inflammatoires.
Ce dogme a été remis en question lorsque l’équipe du NIH de Bethesda a montré que le GR pouvait aussi agir comme un tétramère (quatre molécules de GR reliées entre elles, peut-être un dimère de dimères) et avoir une activité physiologique, alors que la forme monomérique du récepteur ne régulait aucune fonction. .
Cependant, les informations connues sur la structure du GR ne pouvaient pas expliquer comment le récepteur forme ces tétramères au niveau cellulaire.
Notre travail analyse le potentiel d’oligomérisation du GR-LBD et montre comment ce récepteur peut former jusqu’à 20 dimères différents. Les résultats suggèrent que certains de ces dimères peuvent s’associer pour former des tétramères fonctionnels lorsque le récepteur se lie à l’ADN. »
Eva Estébanez, Département de biochimie et biomédecine moléculaire de la Faculté de biologie
L’étude a également identifié des formes hexamériques non fonctionnelles de mutants GR qui ont été décrites chez des patients qui ne répondent pas aux corticoïdes (syndrome de Chrousos ou syndrome de résistance aux glucocorticoïdes).
« Ainsi, notre étude associe pour la première fois la formation d’oligomères non fonctionnels de GR (ou de tout autre récepteur nucléaire) à une maladie endocrinologique humaine rare de résistance aux glucocorticoïdes », précise Estébanez.
Une plasticité structurelle inconnue dans d’autres récepteurs nucléaires
Pour obtenir les résultats, l’équipe a appliqué un large éventail de techniques, de la cristallographie aux rayons X avec rayonnement synchrotron (ALBA-CELLS) à la méthode connue sous le nom de Number and Brightness, une technique de microscopie de pointe qui permet de visualiser l’état d’oligomérisation des globules rouges. dans les cellules vivantes.
L’étude a permis aux chercheurs d’expliquer, d’un point de vue structurel, comment les dimères et tétramères GR peuvent être formés, et comment le domaine de liaison au ligand est la clé de ces multiples conformations. L’analyse de toutes les données structurales disponibles pour le GR — ainsi que les nouvelles structures résolues par le groupe UB-IBUB — leur a permis de déterminer une plasticité structurale jamais vue auparavant dans d’autres récepteurs nucléaires.
« Cette versatilité permet aux RBC de former des dimères avec différentes conformations qui peuvent être modulées, dans une certaine mesure, selon le type de ligand qui se lie au récepteur, et cela expliquerait la capacité des RBC à former des tétramères », explique le chercheur. Alba Jimenez.
« Nos résultats renforcent les données montrant la formation de tétramères actifs lorsque le récepteur se lie à l’ADN et consolident l’hypothèse selon laquelle le mécanisme d’action du GR dans la régulation de la transcription est beaucoup plus complexe et polyvalent », explique l’expert Andrea Alegre.
Cette approche multidisciplinaire a permis de transférer les résultats d’observations issues de la structure des protéines aux processus intervenant au niveau cellulaire, un progrès scientifique aux implications intéressantes pour la physiologie humaine et la lutte contre certaines maladies.
