Dans une étude révolutionnaire, des chercheurs de l'Université de santé Fujita et de l'Institut métropolitain des sciences médicales de Tokyo ont découvert une forme jusqu'alors négligée d'anomalie cérébrale liée à l'anxiété : une maturation et un vieillissement excessifs de l'hippocampe, un état qu'ils appellent « hyper-maturité ». Publié dans Neuropsychopharmacologiel'étude a systématiquement examiné les ensembles de données omiques accessibles au public et identifié les signatures d'expression génique de l'hypermaturité hippocampique dans 17 ensembles de données sur 16 modèles murins de troubles neuropsychiatriques, y compris des modèles d'anxiété, de dépression, de schizophrénie et de neurodégénérescence.
Alors que nos recherches précédentes se sont largement concentrées sur l'immaturité neuronale dans des conditions neuropsychiatriques, nous avons constaté que certains modèles présentaient plutôt le contraire, montrant des profils d'expression génique révélateurs d'un état de développement et de vieillissement trop avancé.
Dr Tsuyoshi Miyakawa, auteur principal de l'étude
Sommaire
Les voies synaptiques entraînent une hypermaturité dans le cerveau anxieux
Les chercheurs ont identifié 16 modèles de souris présentant des modèles d'expression génique excessivement améliorés du développement postnatal typique dans l'hippocampe, appelés souris modèles d'hyper-maturité. L'analyse de l'enrichissement des voies a révélé que les gènes associés à l'hypermaturité étaient fortement enrichis dans les processus synaptiques, avec des gènes synaptiques clés comme Camk2a et sourire2b constamment régulée positivement sur plusieurs modèles.
L'hippocampe, une région cérébrale cruciale pour les émotions et la mémoire, est connu pour sa remarquable plasticité. Pour quantifier le degré de maturation cellulaire, l'équipe a développé un « indice de maturité » basé sur les modèles d'expression génique et a évalué sa relation avec un comportement de type anxieux. Une corrélation positive est apparue : l’hypermaturité hippocampique était associée à une augmentation des comportements anxieux, tandis que les modèles précédemment établis caractérisés par l’immaturité hippocampique étaient associés à une anxiété réduite. Notamment, les souris exposées de manière chronique à la corticostérone, une hormone clé du stress, présentaient également à la fois une hypermaturité hippocampique et une anxiété accrue, soulignant la contribution du stress à ces anomalies cérébrales et comportementales.
Ces résultats suggèrent qu'une dérégulation de la maturation hippocampique, que ce soit vers l'immaturité ou l'hypermaturité, peut influencer le comportement émotionnel par le biais d'altérations de l'expression et de la fonction des gènes synaptiques. Cependant, à l’heure actuelle, la relation causale entre les anomalies de maturation hippocampique et l’anxiété reste à clarifier.
Vieillir avant l’heure
Le développement postnatal (de la petite enfance à l’âge adulte) et le vieillissement (de l’âge adulte à la vieillesse) sont des processus biologiques continus. Les chercheurs ont étudié si les profils d’expression génique des souris modèles d’hypermaturité ressemblaient davantage aux modèles associés au développement postnatal ou au vieillissement. Ils ont constaté que les modèles individuels tendaient à présenter une plus grande similitude avec l’une des deux trajectoires :
- Développement postnatal amélioré, comme observé dans des modèles tels que les souris knock-out du transporteur de sérotonine (Sert) et les souris SAMP8 sujettes à la sénescence.
- Vieillissement accéléré, comme on le voit dans des modèles comprenant des souris traitées à la corticostérone et celles souffrant de troubles du stockage lysosomal.
D'autres analyses spécifiques à chaque type de cellule suggèrent que les microglies, les astrocytes et les cellules granulaires pourraient contribuer aux changements d'expression génique liés au vieillissement dans ces modèles.
Pertinence translationnelle chez l’homme
L’équipe a également analysé les transcriptomes hippocampiques des cerveaux post-mortem de patients souffrant de dépression, de trouble bipolaire et de schizophrénie, identifiant des chevauchements partiels avec des profils d’expression génique d’hypermaturité et de vieillissement. Bien que les tendances varient selon les ensembles de données, probablement en raison de l’hétérogénéité des conditions humaines, les signatures de vieillissement accéléré observées concordent avec les rapports précédents selon lesquels le stress psychologique peut accélérer le vieillissement biologique.
« Cela suggère que l'hypermaturité cérébrale pourrait, au moins dans certaines populations, représenter une signature moléculaire partagée par plusieurs troubles psychiatriques », a déclaré le Dr Hideo Hagihara, auteur principal. « Parmi les gènes affectés se trouvent des candidats qui pourraient potentiellement servir de marqueurs transdiagnostiques ou même de cibles pour de nouvelles thérapies. »
Mécanismes et implications futures
« Nous ne comprenons pas encore pleinement les mécanismes moléculaires communs par lesquels divers facteurs génétiques et environnementaux donnent lieu à l'hypermaturité », a déclaré le Dr Miyakawa. « Le développement du cerveau et le vieillissement ne sont pas des processus fixes ou linéaires ; ils sont plutôt régulés de manière dynamique par des facteurs tels que l'activité neuronale, le stress et l'inflammation. Si nous pouvons démêler ces mécanismes et découvrir des moyens de les moduler, cela pourrait éventuellement ouvrir la porte à des stratégies de rajeunissement cérébral, avec des applications potentielles à la fois dans le traitement psychiatrique et dans les interventions anti-âge. »
Cette recherche approfondit non seulement notre compréhension des troubles psychiatriques, mais élargit également la portée des neurosciences anti-âge en mettant en évidence l'importance des trajectoires de maturation, qui sont régulées dynamiquement et plastiquement dans les neurones postmitotiques, au-delà de la simple neurodégénérescence ou de la neurogenèse adulte réduite.
