Une équipe de scientifiques en France a récemment développé une souche adaptée à la souris du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) qui se réplique efficacement dans les poumons de souris de laboratoire standard et induit une maladie légère à modérée. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de préimpression.
Sommaire
Arrière-plan
La pandémie de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le SRAS-CoV-2 a mis un fardeau important sur les structures de santé et économiques de nombreux pays dans le monde. Pour contrôler la progression écrasante de la pandémie, plusieurs médicaments antiviraux ont été réutilisés et des vaccins préventifs ont été développés. Pour mieux comprendre la pathogenèse des maladies et développer des contre-mesures efficaces, des modèles animaux potentiels reproduisant les conséquences cliniques de maladies humaines ont été développés chez plusieurs espèces, notamment des primates non humains, des hamsters, des furets, des visons, des chats et des souris.
Parmi divers modèles animaux, les souris présentent une faible sensibilité à l’infection par le SRAS-CoV-2 en raison de la faible affinité de liaison entre la protéine de pointe virale et la version rongeur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) du récepteur cellulaire. Pour pallier ce problème, des souris transgéniques exprimant l’ACE2 humaine ont été développées. De plus, des versions mutées du domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) ont été créées pour augmenter son affinité de liaison pour l’ACE2 de souris. Cependant, les modèles murins développés par ces stratégies présentent diverses présentations cliniques, allant de complications respiratoires graves avec perte de poids corporel rapide et décès à une maladie principalement asymptomatique avec des titres viraux pulmonaires élevés et une perte de poids corporel transitoire.
Dans la présente étude, les scientifiques ont développé une souche SARS-CoV-2 adaptée à la souris par passage en série. Ils ont également caractérisé la réplication et les propriétés pathogènes de la souche virale chez des souris de laboratoire standard.
Outre les passages en série, des souches virales adaptées à la souris peuvent être développées en modifiant des résidus spécifiques sur le pic RBD via la génétique inverse. En général, les infections causées par ces souches virales avec différents ensembles de mutations sont associées à un large éventail de présentations cliniques, en fonction de la génétique et de l’âge des souris.
Passage en série du SARS-CoV-2
Initialement, les scientifiques ont administré par voie intranasale le SRAS-CoV-2 à de jeunes souris adultes présentant une grande variabilité génétique. Alors que la majorité des souris n’ont pas montré de charge virale significative dans les poumons, certaines souris appartenant à Collaborative Cross, qui est un grand ensemble de nouvelles souches de souris consanguines, ont développé une infection virale détectable. Sur la base de ces résultats, les scientifiques ont commencé à transmettre en série le SRAS-CoV-2 chez les souris Collaborative Cross. Ils ont isolé deux souches virales (MACo1 et MACo2) après 15 et 16 passages. L’analyse de séquençage génétique a révélé que les deux souches partagent la mutation Q493R à l’interface RBD/ACE2.
Ils ont ensuite passé la souche MACo2 chez des souris de laboratoire standard et isolé une autre souche virale (MACo3) après 11 passages. Le séquençage génétique de cette souche virale a révélé l’acquisition d’une seconde mutation (Q498R) dans le RBD. Surtout, ils ont observé que MACo3 peut infecter efficacement les cellules exprimant l’ACE2 humain ou l’ACE2 de souris. Ces observations suggèrent que les mutations Q493R et Q498R sont associées à des interactions efficaces entre la protéine de pointe virale et le récepteur ACE2 de souris.
Infection par la souche MACo3 adaptée à la souris
Pour évaluer le pouvoir pathogène de la souche virale adaptée à la souris, les scientifiques ont infecté par voie intranasale des souris de laboratoire jeunes et âgées avec MACo3. Chez les jeunes souris, MACo3 a provoqué une infection asymptomatique avec une charge virale pulmonaire modérée et une réduction transitoire du poids corporel. En revanche, les souris âgées infectées par MACo3 présentaient des symptômes graves, notamment une perte de poids corporel rapide et persistante, une mobilité réduite et des difficultés respiratoires. De plus, ces souris présentaient une charge virale pulmonaire élevée, des lésions pulmonaires graves, des lésions et une inflammation des cellules endothéliales, et une résolution plus lente de l’infection.
Importance de l’étude
L’étude décrit le développement d’une nouvelle souche virale MACo3 adaptée à la souris avec deux mutations RBD de pointe favorables qui peuvent augmenter l’affinité de liaison entre la pointe virale et l’ACE2 de souris. Le MACo3 contient également d’autres mutations en dehors de la protéine de pointe, qui peuvent être associées à une amélioration de la forme physique et de la pathogénicité du virus chez la souris.
Les souches SARS-CoV-2 adaptées à la souris développées dans l’étude peuvent être potentiellement utilisées pour étudier les mécanismes moléculaires de l’interaction virus-hôte ainsi que la pathogenèse de COVID-19.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
