L’adoption de certaines des stratégies derrière le traitement réussi de l’amyotrophie spinale, une maladie infantile, pourrait permettre le développement de thérapies pour freiner le déclin musculaire qui accompagne le vieillissement, selon de nouvelles recherches.
Au cœur des deux troubles se trouve la protéine du motoneurone de survie, qui est présente dans tout le corps et qui est importante pour maintenir les cellules du motoneurone en vie et envoyer les signaux appropriés du système nerveux central aux muscles. Une mutation génique conduisant à des niveaux réduits de cette protéine provoque une amyotrophie spinale (SMA), et la thérapie génique fait partie des trois thérapies SMA cliniquement disponibles. Les premiers enfants à recevoir la thérapie génique ont maintenant 6 ans.
Sur la base de ce que des années de recherche sur la SMA ont montré sur l’importance de la survie de la protéine du motoneurone pour l’intégrité neuromusculaire, les scientifiques de l’Ohio State University explorent les liens entre la protéine et la sarcopénie, la perte de masse et de force musculaire squelettique liée à l’âge.
Leur nouvelle étude chez la souris suggère un rôle clair pour la protéine du motoneurone de survie (SMN) et le déclin musculaire avec le vieillissement : les niveaux de protéine dans la moelle épinière et les motoneurones des souris d’âge avancé étaient respectivement de 22 % et 55 % inférieurs à ceux les niveaux chez les souris d’âge moyen, et ces baisses de protéines s’accompagnaient d’une fonction musculaire réduite.
« Nous avons découvert que la protéine SMN et le vieillissement sont liés – il y a un déclin de la protéine avec l’âge et cela est corrélé à un déclin de la fonction neuromusculaire », a déclaré la première auteure Maria Balch, chercheuse postdoctorale en neurosciences à l’Ohio State’s College of Medicine. « Sur la base de ce que nous savons sur la SMA et les thérapeutiques, nous avons des connaissances dans le ciblage de la protéine SMN – et il est possible que cela puisse être quelque chose qui pourrait être appliqué au déclin neuromusculaire induit par l’âge. »
L’affiche de recherche a été présentée aujourd’hui (mardi 15 novembre 2022) à Neuroscience 2022, la réunion annuelle de la Society for Neuroscience.
Deux gènes, SMN1 et SMN2, sont impliqués dans la production de la protéine du motoneurone de survie. SMN1 effectue la majeure partie du travail pour produire la protéine complète et est vital pour la survie et le fonctionnement des motoneurones. SMN2, qui produit principalement une forme tronquée, contribue de manière minimale à la production de protéines de pleine longueur et pourrait être considéré comme un assistant – la présence de plus de copies du gène SMN2 est associée à des formes plus douces de SMA.
L’équipe de l’Ohio State a découvert que les souris conçues pour exprimer des niveaux de protéine SMN supérieurs à la normale avaient une résilience neuromusculaire globale plus élevée et récupéraient plus rapidement d’une lésion nerveuse.
« Cela a soulevé quelques questions », a déclaré Arthur Burghes, auteur principal de l’État de l’Ohio, professeur de chimie biologique, de pharmacologie et de génétique moléculaire qui a développé le modèle de souris qui a fait progresser la recherche sur la SMA. « Différentes personnes ont des degrés de faiblesse différents avec l’âge. Pourquoi certaines personnes y sont-elles complètement résistantes, et d’autres y sont plus sensibles ?
« Avec le vieillissement et la sarcopénie, il y a un risque accru de blessure due à une chute. C’est donc un problème important. »
Bien que les chercheurs pensent qu’une combinaison de génétique et de comportement est en jeu, il y a une chance, sur la base de ce qu’ils ont trouvé jusqu’à présent, que le problème puisse être résolu en incitant le corps vieillissant à produire plus de protéine SMN.
Cette nouvelle étude a comparé une gamme de mesures chez des souris séparées par trois tranches d’âge : 6-10 mois, 21 mois et 27 mois, à peu près équivalentes chez l’homme à 35-50, 55 et plus de 70 ans.
En plus d’observer la diminution naturelle des niveaux de protéines dans la moelle épinière et les motoneurones avec l’âge, les chercheurs ont détecté d’autres tendances chez les souris plus âgées : des réductions du nombre d’unités motrices, ou des motoneurones plus les cellules musculaires qu’ils stimulent, ainsi que comme une diminution de la fonction des muscles répondant à la stimulation nerveuse.
En termes d’approches de traitement potentielles, la thérapie génique à médiation virale actuellement à l’étude pour les nourrissons atteints de SMA n’est pas une solution probable en raison de la grande quantité de virus qui serait nécessaire pour un adulte. L’équipe explore d’autres moyens d’augmenter la production de SMN.
« Nous savons dans le domaine de la SMA que le ciblage d’une augmentation de la protéine SMN peut être abordé dans différentes directions. Si nous pouvons déterminer qu’il s’agit d’une cible thérapeutique viable dans le vieillissement, il existe de nombreuses recherches sur lesquelles nous pouvons nous appuyer pour aider à orienter la direction. de la thérapeutique liée à l’âge », a déclaré Balch.
Ce travail a été soutenu par des subventions des National Institutes of Health. Le chercheur principal principal était W. David Arnold, qui est maintenant à l’Université du Missouri.
Les co-auteurs incluent Prameela Bobbili, Hallie Harris, Rochelle Rodrigo, Deepti Chugh, Chitra Iyer et Anton Blatnik de l’Ohio State ; et Florence Roussel et Annalisa Hartlaub de l’hôpital national pour enfants.
