Dans une récente revue publiée dans Médecine immunologiqueles chercheurs ont exploré les interactions entre le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) et l’hôte dans le développement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Arrière-plan
Le COVID-19 se caractérise par un état hyperinflammatoire et hypercoagulable, qui entraîne une pneumonie et un syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS), qui augmentent la morbidité et la mortalité chez les patients atteints de COVID-19.
L’hyperinflammation est due à la surexpression de plusieurs chimiokines et cytokines pro-inflammatoires – interférons (IFN) I et III, interleukines (IL)-1, 2, 6, 7, 10, 15, 17, 18, ligands du motif CC des chimiokines ( CCL) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 20 et récepteurs de chimiokines. L’hypercoagulation se produit en raison de l’élévation du fibrinogène, de la prothrombine, du dimère D, du facteur VIII, du facteur von Willebrand (vWF), du facteur plaquettaire 4 (PF4) et d’un système du complément hyperréactif.
Le SARS-CoV-2 fait face à plusieurs barrières immunologiques telles que les sécrétions muqueuses des voies respiratoires supérieures, qui comprennent des anticorps anti-SARS-CoV-2 et des protéines antivirales. Le virus envahit par la suite les tissus pulmonaires et peut se propager à d’autres organes, en fonction de la gravité du COVID-19.
La réponse immunitaire au SRAS-CoV-2 est basée sur l’immunité innée et adaptative de l’hôte. Il s’agit d’activer des cascades de signalisation qui libèrent des substances antivirales et activent les cellules immunitaires. L’activation des lymphocytes B et des lymphocytes T [cluster of differentiation (CD8 and CD4)] génèrent respectivement des réponses immunitaires humorales / à médiation par des anticorps et à médiation cellulaire. Le passage de la réponse immunitaire innée à adaptative se produit par les cellules présentatrices d’antigène (APC) aux lymphocytes T.
Le profil immunitaire du COVID-19 présente des niveaux accrus de cytokines, de granzymes, de perforines, de neutrophiles, de monocytes (cellules dendritiques et macrophages) et une diminution des niveaux de lymphocytes et de basophiles. En outre, une augmentation des réponses T auxiliaires (Th 1,17) et des réponses humorales des lymphocytes B médiées par Th2 avec des taux de lymphocytes T régulateurs modifiés est observée. Les réponses immunitaires humorales comprennent des anticorps IgA sécrétoires (sIgA) élevés et une séroconversion d’IgG et d’IgM aux stades précoces et tardifs de la COVID-19. Les lymphocytes T se différencient également en cellules mémoires pour lutter contre les réinfections.
Interactions entre le SRAS-CoV-2 et l’hôte
La régulation négative de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) modifie l’équilibre du système rénine-angiotensine (RAS) et d’autres substances traitées par l’ACE2 telles que l’apéline et la bradykinine (BK) avec une augmentation résultante des niveaux d’angiotensine II (Ang II). L’ACE2 est exprimé par plusieurs organes tels que les poumons (en particulier les cellules de type II de l’épithélium alvéolaire), le cœur, les intestins, le cerveau, les reins et les testicules. Ceci explique le spectre des manifestations cliniques observées chez les patients atteints de COVID-19 sévère.
L’apéline (APLN) est un ligand du récepteur de l’apéline (APJ) et le système APLN-APJ régule le RAS, augmente les niveaux d’ACE2 et augmente la production de cytokines protectrices. Des niveaux réduits d’APLN sont associés à la progression du COVID-19. En revanche, des niveaux élevés d’histamines sont associés à un excès de cytokines dans le COVID-19. De plus, les aminopeptidases 1 et 2 du réticulum endoplasmique (ERAP1 et ERAP2) régulent également le RAS en convertissant l’Ang II en Ang III et IV pour produire des effets anti-inflammatoires.
La surexpression de BK dans le COVID-19 est déclenchée par le système kinine kallikréine (KKS) et conduit à la génération du peptide desArg 9-BK (DABK). ACE et ACE2 inactivent respectivement BK et DABK. Les niveaux accrus de BK sont responsables de l’œdème pulmonaire et de la toux clinique chez les patients COVID-19. Le DABK augmente la perméabilité vasculaire et l’inflammation.
Le domaine de liaison au récepteur (RBD) de la protéine SARS-CoV-2 spike (S) subit des changements conformationnels structurels, qui exposent les régions de liaison et facilitent ainsi la liaison S-ACE2. Le SRAS-CoV-2 se lie spécifiquement au domaine N-terminal (NTD) de l’ACE2 pour la fusion virale aux membranes des cellules hôtes, ouvrant la voie au transfert génétique vers l’hôte. L’acide ribonucléique viral (ARN) s’assemble en protéines structurelles et est libéré de manière extracellulaire par exocytose pour pénétrer dans une autre cellule hôte, et ainsi, la réplication virale continue de se produire. L’héparane sulfate (HS) est un co-récepteur qui améliore la liaison du S-ACE2. L’invasion virale est également renforcée par les intégrines (par exemple les intégrines β1), le récepteur de la neuropiline-1 (NRP-1) et CD147, CD209 et CD209L.
Cependant, le SRAS-CoV-2 nécessite des protéases telles que les sérines protéases transmembranaires (TMPRSS2,4) et la furine pour activer S. En cas d’insuffisance TMPRSS, le S viral est activé par les cathepsines L et B. Après le clivage de S, le ‘C- le site end rule’ (CendR) du virus interagit avec NRP-1 pour augmenter l’infectivité du SARS-CoV-2. L’anosmie dans COVID-19 pourrait être due à la surexpression de NRP-1 dans les cellules épithéliales olfactives.
La désintégrine et la métalloprotéase 17 (ADAM-17) régulent les niveaux de TNF-α, les facteurs de croissance, les molécules d’adhésion cellulaire et les récepteurs. Il détache l’ACE2 dans l’espace soluble pour inhiber l’entrée virale. Des facteurs tels que les récepteurs de type péage (TLR) et le récepteur Ang II de type I (AT1) régulent l’expression d’ADAM-17.
Réponses immunitaires et cascades de signalisation dans les infections par le SRAS-COV-2
L’immunité innée est la première défense contre le SARS-CoV-2. L’ARN viral et les protéines agissent comme des modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et les substances correspondantes sécrétées en réponse aux dommages cellulaires ou au stress agissent comme des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP). Les DAMP sont identifiés par des récepteurs de reconnaissance de formes (PRR) tels que TLR-2,3,4,7 qui régulent les niveaux de TNF-α et d’IL-6. De même, un gène inductible par l’acide rétinoïque I (RIG-I) limite la réplication virale en détectant l’ARN viral. Les niveaux d’IFN I et III sont régulés par la protéine 5 associée à la différenciation du mélanome (MDA5) et les molécules de laboratoire de génétique et de physiologie 2 (LGP2), libérées lors de l’activation des récepteurs de type RIG (RLR).
Le SRAS-CoV-2 active la protéine 1 contenant le domaine d’oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD1) et le récepteur de type NOD contenant le domaine 3 de la pyrine (NLRP3) conduisant à la surexpression de l’IL-1β,18 médiée par la caspase 1. Lors de la reconnaissance virale médiée par le PRR, des chimiokines, des interférons et des cytokines sont sécrétés pour l’éradication virale. Les récepteurs liés au PAMP interagissent avec la protéine de réponse primaire de différenciation myéloïde 88 (MyD88) qui interagit avec les TLR, l’interféron-b inductible par l’adaptateur contenant le domaine TIR (TRIF) et la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS). Les protéines activent la voie NF-kb et les facteurs de transcription régulateurs de l’interféron (IRF 3 et 7), pour la production de cytokines.
Les IFN activent la voie de signalisation Janus kinase/transducteur de signal et activateur de la transcription (JAK/STAT) et les gènes induits par l’IFN (ISG) pour une action antivirale. Les protéines à cadres de lecture ouverts (ORF 3a, 6 et 9b) inhibent l’expression de l’IFN et la translocation nucléaire de STAT, limitant l’expression de l’ISG.
Dans l’ensemble, l’examen a élucidé l’immunopathologie du COVID-19 et mis en évidence plusieurs molécules immunologiques telles que HS, TMPRSS2, IL6, DABK et TLR4 qui pourraient être utilisées comme cibles potentielles pour la thérapeutique du SRAS-CoV-2.
