Les scientifiques ont été ravis d’en apprendre davantage sur la façon dont le rhume s’implante dans le corps, en identifiant les points de contrôle cellulaires clés qui sont des cibles importantes du virus.
Mais le véritable enthousiasme s’étend bien au-delà du virus du rhume, qui est un coronavirus comme le MERS-CoV ou le SRAS-CoV-2, responsable du COVID. L’équipe espère que ses travaux contribueront à protéger les personnes contre de multiples virus en ouvrant un nouveau front dans la lutte contre les agents pathogènes viraux.
Plutôt que de se concentrer sur la façon d’attaquer directement un virus spécifique – comme le font aujourd’hui les médicaments antiviraux – les chercheurs du Pacific Northwest National Laboratory du ministère de l’Énergie souhaitent protéger l’organisme contre de nombreux virus. L’idée est de renforcer les défenses de l’organisme contre de multiples envahisseurs d’un seul coup, et non d’arrêter seulement la menace actuelle.
« Un virus se développe en s'emparant de la machinerie cellulaire de son hôte, détournant les processus normaux pour produire des copies de lui-même », a déclaré John Melchior, biochimiste et auteur correspondant d'un article du 12 septembre dans le Journal of Proteome Research. « Nous voulons identifier puis renforcer les complexes moléculaires sensibles à de nombreux virus envahisseurs, afin d’arrêter les virus avant qu’ils n’aient la chance de s’emparer de la cellule.
Au lieu de nous attaquer au virus lui-même, nous manipulons les points de contrôle de la cellule pour combattre le virus.
John Melchior, biochimiste
La virologue Amy Sims, co-auteure de l'étude, a déclaré que cette approche constitue une nouvelle façon de lutter contre de nombreux types de coronavirus, de ceux qui provoquent généralement des symptômes mineurs comme le rhume à ceux qui provoquent des maladies graves comme le COVID-19 et le SDRA (syndrome de détresse respiratoire aiguë).
« Cette approche offre une voie permettant d'utiliser un seul médicament pour arrêter plusieurs types de virus », a déclaré Sims. « Lorsque vous ciblez uniquement le virus, il peut produire des souches qui échappent facilement aux médicaments antiviraux. Mais en ciblant les fonctions clés de la cellule hôte dont le virus a besoin pour se répliquer et en désactivant ces fonctions de l'hôte, nous espérons éliminer la voie d'évacuation utilisée par la plupart des virus pour provoquer des maladies. »
Melchior, Sims et ses collègues ont adapté une technique plus récente qui identifie les protéines dont la conformation, ou la forme, a changé. Dans la présente étude, ils ont examiné des cellules humaines infectées par le HCoV-229E, un virus responsable du rhume.
La technique, appelée spectrométrie de masse basée sur la protéolyse limitée ou LiP-MS, détermine non seulement les changements d'abondance de milliers de protéines différentes présentes dans un échantillon, mais également les protéines qui ont changé de forme. Pour une protéine, la forme est primordiale : elle détermine sa fonction et régule les partenaires moléculaires avec lesquels elle peut interagir et à quel moment.
Cibler des molécules pour arrêter plusieurs virus
L’équipe du PNNL a identifié huit cibles du virus, dont deux assemblages moléculaires qui constituent des points de contrôle clés impliqués dans le traitement de l’ARN. Dans les deux cas, le virus usurpe le fonctionnement normal de la cellule et prend ensuite le contrôle de la machinerie cellulaire pour produire davantage de copies de lui-même. L’équipe a montré qu’en empêchant le virus d’interagir avec ces assemblages moléculaires, la capacité du virus à se répliquer dans les cellules pulmonaires humaines, où il se développe normalement, était réduite.
Une cible moléculaire est le Nop-56, qui donne un sceau d’approbation chimique pour faire savoir à l’organisme qu’un brin d’ARN donné est légitime. Avec cette approbation chimique en main, une unité cellulaire connue sous le nom de ribosome fabrique le produit protéique du brin. Lorsque le virus du rhume détourne le Nop-56, l’ARN humain est détruit, les protéines normales ne sont pas produites et les protéines virales indésirables sont approuvées à la place.
Le complexe C du spliceosome est une autre cible importante. La molécule aide les cellules à modifier les brins d’ARN en supprimant les régions non essentielles de l’ARN. Lorsque le virus réquisitionne l’assemblage moléculaire, il détourne à nouveau le corps de la production de ses protéines normales et fabrique à la place ses propres protéines qui nuisent à l’hôte.
Imaginez une usine de drones dans un pays en guerre, produisant des produits pour se défendre. Imaginez qu'un envahisseur étranger prenne le contrôle de l'usine, arrête la production et utilise ensuite l'usine pour fabriquer ses propres drones qui seront utilisés pour attaquer le pays d'origine. C'est similaire à ce qui se produit lorsqu'un virus envahit une personne.
« Nous espérons que nos travaux fourniront une liste de cibles moléculaires communes qui jetteront les bases du développement de médicaments susceptibles de bloquer non pas un mais plusieurs virus responsables de maladies », a déclaré Snigdha Sarkar, chercheur postdoctoral et premier auteur de l'article.
« Les virus peuvent muter rapidement, et cela pose un problème lorsqu’on cible directement un virus », a-t-elle ajouté. « Cet obstacle est supprimé si vous ciblez les protéines dont dépendent de nombreux virus chez l'hôte. »
Aujourd’hui, l’équipe du PNNL explore les composés existants dont les scientifiques de l’Oregon Health & Science University ont démontré qu’ils avaient un potentiel antiviral. L’équipe utilise également l’intelligence artificielle pour identifier rapidement les composés susceptibles d’affecter les cibles moléculaires identifiées par sa technologie.
Le travail a été financé par la Predictive Phenomics Initiative du PNNL, un effort visant à comprendre comment des facteurs au-delà du code génétique déterminent les caractéristiques des personnes, des plantes et de tous les êtres vivants. La recherche est prometteuse pour la bioéconomie, la santé humaine et d’autres domaines. Comprendre les étapes moléculaires impliquées lorsque l'environnement change, par exemple lorsqu'une infection virale se produit, puis prédire les résultats de ces changements est au cœur de l'initiative.
Outre Melchior, Sarkar et Sims, les auteurs incluent Song Feng, Hugh Mitchell, Madelyn Berger, Tong Zhang, Isaac Attah, Chelsea Hutchinson-Bunch, Victoria Prozapas, Kristin Engbrecht et Stephanie King.
