Les chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï et leurs collaborateurs ont créé la carte la plus complète à ce jour montrant comment les anticorps s’attachent au virus SARS-CoV-2, responsable du COVID-19, et comment les mutations virales affaiblissent cet attachement. Les résultats, publiés dans le numéro en ligne du 21 novembre de Systèmes cellulaires, un Presse cellulaire journal, expliquent pourquoi des variantes comme Omicron peuvent échapper aux défenses immunitaires et suggèrent de nouvelles stratégies pour développer des thérapies par anticorps et des vaccins plus durables.
L'équipe a analysé plus d'un millier de structures tridimensionnelles d'anticorps liés à la protéine de pointe du virus, la principale cible de la reconnaissance immunitaire, et les a compilées dans un atlas structurel des anticorps du COVID-19. En étudiant ces structures ensemble pour la première fois, les chercheurs ont révélé une image détaillée de la manière dont le système immunitaire cible le virus et de la manière dont le virus évolue pour y échapper.
Les scientifiques du monde entier ont résolu des milliers de structures individuelles anticorps-virus, mais jusqu’à présent, personne ne les avait étudiées ensemble. En réunissant toutes ces données, nous avons pu avoir une vue d'ensemble : à quel point les anticorps couvrent entièrement la surface du virus et comment les mutations dans des variantes plus récentes comme Omicron peuvent compromettre cette protection. Cela nous donne une vision plus claire des forces et des limites de notre système immunitaire. »
Yi Shi, PhD, auteur principal, professeur agrégé de sciences pharmacologiques et directeur du Centre d'ingénierie et de thérapeutique des protéines, École de médecine Icahn
Les chercheurs ont découvert que les anticorps, dont beaucoup sont utilisés dans les traitements cliniques, reconnaissent presque toutes les régions exposées du domaine de liaison au récepteur de la protéine Spike, une région critique du virus. Malgré cette large couverture, les mutations dans les variantes les plus récentes ont affaibli dans une certaine mesure la liaison de presque tous les anticorps. De nombreux anticorps, bien que différents dans leur séquence, se lient au virus de manière étonnamment similaire, ce qui suggère qu’il n’existe que quelques moyens structurels efficaces pour le neutraliser. Cette convergence, disent les enquêteurs, contribue à expliquer pourquoi le virus peut muter si efficacement autour de l’immunité.
L’étude met également en évidence le potentiel des nanocorps, de minuscules fragments d’anticorps hautement stables qui peuvent atteindre des parties du virus que les anticorps standards manquent souvent. Parce qu’ils peuvent reconnaître les régions profondément enfouies de la protéine Spike qui ont tendance à rester inchangées à mesure que le virus évolue, les nanocorps pourraient servir de points de départ puissants pour développer des médicaments antiviraux de nouvelle génération.
« Nos résultats mettent en évidence les limites des anticorps sur lesquels nous comptons actuellement », explique le Dr Shi. « Bien que ces anticorps aient été remarquablement efficaces, le virus continue de trouver des moyens d'y échapper. »
« Pour garder une longueur d'avance, nous devrons concevoir des anticorps de nouvelle génération capables de reconnaître et de s'accrocher à plusieurs régions du virus à la fois, ce qui rendra beaucoup plus difficile pour le virus d'échapper à nos défenses à mesure qu'il continue d'évoluer », ajoute Frank (Zirui) Feng, premier auteur de l'étude et étudiant à la maîtrise dans le programme de science des données biomédicales et d'IA au Mont Sinaï.
Bien que l’étude se soit concentrée sur un élément clé du pic – le domaine de liaison au récepteur – les chercheurs notent que des schémas similaires d’échappement immunitaire se produisent probablement ailleurs dans le virus. Ils soulignent que ces résultats ne signifient pas que le système immunitaire ou les vaccins ne fonctionnent plus. La vaccination et l’immunité naturelle continuent d’assurer une protection vitale grâce à un large éventail de réponses immunitaires, même lorsque certains anticorps perdent leur efficacité.
Ensuite, l’équipe prévoit d’appliquer cette approche structurelle à grande échelle à d’autres virus pour découvrir les principes communs de reconnaissance des anticorps. En fin de compte, ils espèrent que ces connaissances guideront le développement de traitements par anticorps durables, capables de résister à l’évolution virale et d’améliorer la préparation aux futures pandémies.
« Le système immunitaire est remarquablement adaptable, mais le virus est intelligent », déclare le co-auteur Adolfo Garcia-Sastre, PhD, professeur de médecine Irene et Dr Arthur M. Fishberg et directeur de l'Institut de la santé mondiale et des agents pathogènes émergents à l'École de médecine Icahn. « En analysant comment les anticorps s'attachent au virus et où ils échouent, nous obtenons une carte détaillée des vulnérabilités du virus. Ces informations nous aident non seulement à comprendre pourquoi certains anticorps cessent de fonctionner à mesure que le virus évolue, mais guident également la conception de thérapies de nouvelle génération qui peuvent garder une longueur d'avance, améliorant potentiellement la façon dont nous prévenons et traitons le COVID-19 et d'autres infections virales.
Dans le cadre de cette recherche, l’équipe a créé un ensemble de données en libre accès et un outil Web interactif qui permet aux scientifiques d’explorer les structures d’anticorps en détail, fournissant ainsi une ressource puissante pour accélérer collectivement la recherche sur le COVID-19 et d’autres virus.
