La plupart des troubles du spectre autistique ont une composante génétique complexe et multifactorielle, ce qui rend difficile la recherche de traitements spécifiques. Le syndrome de Rett est une exception.
Les bébés nés avec cette forme de trouble ont des mutations spécifiquement dans le MECP2 gène, entraînant une altération grave du développement cérébral qui affecte principalement les femmes.
Pourtant, il n’y a toujours pas de traitement -; les thérapies actuelles visent à soulager les symptômes, mais ne s’attaquent pas à la cause profonde.
Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université de Californie à San Diego et du Consortium de Sanford pour la médecine régénérative ont récemment utilisé des organoïdes cérébraux dérivés de cellules souches -; également appelé « mini-cerveaux » -; qui manquent de fonctionnalité MECP2 gène pour mieux étudier la maladie.
Dans une étude publiée le 8 décembre 2020 dans Médecine moléculaire EMBO, l’équipe a identifié deux candidats médicaments qui compensent les carences causées par le manque de MECP2 gène. Ces composés ont restauré les niveaux de calcium, la production de neurotransmetteurs et l’activité des impulsions électriques, ramenant les organoïdes cérébraux du syndrome de Rett à un niveau presque normal.
La mutation génétique qui cause le syndrome de Rett a été découverte il y a des décennies, mais les progrès dans son traitement ont pris du retard, du moins en partie parce que les études sur des modèles murins ne se sont pas traduites chez l’homme. Cette étude était motivée par le besoin d’un modèle qui imite mieux le cerveau humain. «
Alysson R. Muotri, PhD, auteur principal de l’étude et professeur de pédiatrie et de médecine cellulaire et moléculaire, Université de Californie à San Diego Ecole de Médecine
Les organoïdes cérébraux sont des modèles cellulaires 3D qui représentent des aspects du cerveau humain en laboratoire. Ces organoïdes aident les chercheurs à suivre le développement humain, à démêler les événements moléculaires qui mènent à la maladie et à tester de nouveaux traitements.
À l’UC de San Diego, des organoïdes cérébraux ont été utilisés pour produire la première preuve expérimentale directe que le virus brésilien Zika peut provoquer de graves malformations congénitales et pour réutiliser les médicaments anti-VIH existants pour traiter un autre trouble neurologique héréditaire rare.
Muotri et son équipe ont également envoyé leurs organoïdes cérébraux à la Station spatiale internationale pour tester l’effet de la microgravité sur le développement du cerveau -; et peut-être des perspectives de vie humaine au-delà de la Terre.
Ce ne sont pas des répliques parfaites, bien sûr. Les organoïdes manquent de connexions avec d’autres systèmes organiques, comme les vaisseaux sanguins. Les médicaments testés sur les organoïdes du cerveau sont ajoutés directement -; ils n’ont pas besoin de traverser la barrière hémato-encéphalique, des vaisseaux sanguins spécialisés qui maintiennent le cerveau en grande partie exempt de bactéries, de virus et de toxines.
Mais les chercheurs trouvent les organoïdes très utiles pour vérifier les changements dans la structure physique ou l’expression génique au fil du temps ou à la suite d’une mutation génétique, d’un virus ou d’un médicament.
De plus, l’équipe de Muotri a récemment optimisé le processus de construction des organoïdes du cerveau pour correspondre au modèle d’impulsion électrique des bébés prématurés, les faisant ressembler plus que jamais à de vrais cerveaux humains.
Dans la dernière étude, les chercheurs ont appliqué ce nouveau protocole pour les organoïdes cérébraux fonctionnels, en utilisant des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients atteints du syndrome de Rett. En bref, ils ont collecté un échantillon de peau, traité les cellules de manière à les convertir en iPSC, puis de manière à les inciter à devenir des cellules cérébrales, en préservant le patrimoine génétique unique de chaque patient.
Pour vérifier leurs résultats, l’équipe a également conçu des organoïdes cérébraux qui manquent artificiellement MECP2 gène, et même des cellules mixtes mutées et témoins pour imiter le motif en mosaïque généralement observé chez les patientes.
Manque de MECP2 gène a changé beaucoup de choses au sujet des organoïdes: forme, sous-types de neurones présents, modèles d’expression génique, production de neurotransmetteurs et formation de synapse. L’activité du calcium et les impulsions électriques ont également diminué. Ces changements ont conduit à des défauts majeurs dans l’émergence d’ondes oscillatoires neurales corticales, appelées «ondes cérébrales».
Pour tenter de compenser les disparus MECP2 gène, l’équipe a traité les organoïdes du cerveau avec 14 candidats médicaments connus pour affecter diverses fonctions des cellules cérébrales.
Presque tous les symptômes moléculaires et cellulaires ont été résolus lorsque les chercheurs ont traité les organoïdes cérébraux du syndrome de Rett avec les deux meilleurs candidats médicaments, le néfiracétam et le PHA 543613. Par exemple, le nombre de neurones actifs dans les organoïdes du syndrome de Rett a presque doublé après le traitement.
Le néfiracétam et le PHA 543613 ont déjà été testés dans des essais cliniques de phase I et II pour le traitement d’autres affections, ce qui signifie qu’ils sont déjà connus pour traverser la barrière hémato-encéphalique et être sans danger pour la consommation humaine.
Selon Muotri, ces résultats en laboratoire fournissent un argument convaincant pour faire progresser Nefiracetam et PHA 543613 dans les essais cliniques pour les patients atteints de MECP2– troubles neurodéveloppementaux déficients.
Mais en fin de compte, le meilleur traitement pour le syndrome de Rett n’est peut-être pas un « super » médicament, a-t-il déclaré.
«Il existe une tendance dans le domaine des neurosciences à rechercher des médicaments très spécifiques qui atteignent des cibles précises et à utiliser un seul médicament pour une maladie complexe», a déclaré Muotri, également directeur du programme de cellules souches de l’UC San Diego et membre de le Consortium Sanford pour la médecine régénérative.
«Mais nous ne faisons pas cela pour de nombreux autres troubles complexes, où des traitements à plusieurs volets sont utilisés. De même, ici, aucune cible n’a résolu tous les problèmes. Nous devons commencer à penser en termes de cocktails médicamenteux, comme nous avons réussi à traiter VIH et cancers. «
La source:
Université de Californie à San Diego
Référence du journal:
Trujillo, Californie, et al. (2020) Inversion pharmacologique de la pathologie synaptique et de réseau dans les neurones humains MECP2-KO et les organoïdes corticaux. Médecine moléculaire EMBO. doi.org/10.15252/emmm.202012523.
