Dans une étude récente publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv*, des chercheurs aux États-Unis ont identifié un anticorps largement neutralisant (S728-1157 bnAb) qui cible le site de liaison au récepteur (RBS) du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV- 2). Le bnAb S728-1157 a été dérivé d’un individu positif au SRAS-CoV-2 infecté avant l’émergence de COV (variants préoccupants) tels qu’Omicron.
L’émergence de nouvelles sous-variantes d’Omicron a menacé l’efficacité des vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) et des agents thérapeutiques tels que les anticorps monoclonaux (mAbs). Il est urgent de développer des bnAb avec une immunité de protection croisée pour atténuer le COVID-19. Avant la propagation d’Omicron, les auteurs de la présente étude ont précédemment identifié 43 anticorps monoclonaux ciblant des épitopes distinctifs de la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 tels que la sous-unité S 2 (S2), le domaine de liaison au récepteur (RBD) et le domaine N terminal ( MTN); cependant, aucun n’a pu neutraliser tous les COV du SRAS-CoV-2 existant pendant la période d’étude.
Étude : Le site de vulnérabilité sur la pointe du SRAS-CoV-2 induit un anticorps largement protecteur contre les sous-variants antigéniquement distincts de l’omicron SARS-CoV-2. Crédit d’image : Design_Cells / Shutterstock
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont identifié un puissant bnAb ciblé sur le SARS-CoV-2 S RBD à partir du sang périphérique des convalescents COVID-19.
En plus du panel précédent, plus d’anticorps monoclonaux ciblés RBD ont été générés à partir de trois individus avec des titres élevés d’immunoglobuline G (IgG) anti-S (répondeurs élevés). Les individus avaient des SHR de chaîne lourde (taux d’hypermutation somatique) significativement plus élevés que les répondeurs faibles et moyens, ce qui indique le potentiel puissant de génération de bnAb des répondeurs élevés. En outre, la liaison des Abs aux souches mutantes RBD a été dosée pour identifier les types de classe de leurs épitopes.
Des tests de plaque et des analyses FRNT (test de neutralisation par réduction de focalisation) ont été effectués pour évaluer la neutralisation croisée de D614G, Alpha, Beta, Delta, Kappa, Mu et Omicron BA.1/BA.2/BA.2.75/BA.4/BA .5/BL.1. Les gènes variables des immunoglobulines lourdes (IGHV) et des chaînes légères (IGLV) des mAbs ont été comparés à la base de données SARS-CoV-2 nAb.
Pour identifier les différences d’antigénicité entre les constructions de protéines S 2P (diproline) et 6P (hexaproline), les immunogènes correspondants ont été ajoutés au panel de mAbs ciblés RBD, et des analyses d’immunosorbant lié à une enzyme (ELISA) et d’interférométrie de biocouche (BLI) ont été effectué. Pour évaluer l’efficacité protectrice des bnAbs, des hamsters syriens ont été traités avec chaque infection mAb post-SARS-CoV-2, et les charges virales dans leurs tissus nasaux et pulmonaires ont été déterminées.
Résultats
Sur 14 mAbs anti-S RBD, l’équipe a identifié quatre, deux et huit mAbs appartenant à la classe 2, à la classe 3 et à une catégorie non classée, respectivement, qui ont montré une diminution négligeable de la liaison aux principales souches mutantes RBD testées. Les mAb anti-S RBD de classe 2 ou de classe 3 n’ont pas reconnu un mutant RBD multivariant conçu artificiellement comprenant des mutations E484K/K417N/N501Y/L452R ni n’ont eu de réaction croisée contre les RBD de MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient)-CoV et SARS-CoV -1.
Les mAb anti-S RBD des classes 2 et 3 ont montré une neutralisation puissante de Delta et D614G mais ont neutralisé Kappa, Mu et Beta dans une mesure limitée. Aucun des mAb des deux classes testées n’a neutralisé les sous-variants d’Omicron. Au contraire, la plupart des Abs non classés ont montré une liaison avec le S RBD multivariant artificiel et ont réagi de manière croisée avec le SARS-CoV-1 S RBD. L’équipe a identifié trois mAb largement neutralisants, S626-161, S728-1157 et S451-1140, qui ont puissamment neutralisé D614G, Kappa, Beta, Mu, Delta et la sous-variante Omicron BA.1 avec IC99 (concentration inhibitrice à 99 %) valeurs comprises entre 20 000 picogrammes (pg)/ml et 2,5 pg/ml.
Dans le test sur plaque, le mAb S728-1157 a montré une neutralisation puissante d’Omicron BA.1, Omicron BA.2 et Omicron BA.4/5 (IC99 valeurs ≤100000 pg/ml). Dans les tests FRNT, S728-1157 a neutralisé Omicron BA.2.75, Omicron BL.1 et Omicron BA.4/5 avec IC50 (concentration inhibitrice à 50 %) valeurs comprises entre 8000 pg/ml et 16000 pg/ml. S451-1140 a montré une neutralisation puissante d’Omicron BA.1, Omicron BA.2, Omicron BA.2.75 et Omicron BL.1, mais pas la sous-variante BA.4/5, alors que S626-161 ne pouvait neutraliser aucune sous-variante d’Omicron sauf BA .1.
Même si le mAb S626-161 a montré une neutralisation plus faible des COV par rapport au S728-1157 et au S451-1140, seul le S626-161 présentait une réaction croisée contre le RBD du SRAS-CoV-1 et pouvait neutraliser les chauves-souris CoV RsSHC014 et WIV-1. Les résultats ont indiqué que le mAb S626-161 reconnaissait un épitope préservé partagé entre les souches de sarbecovirus mais absent dans Omicron BA.2. S728-1157 a efficacement neutralisé toutes les souches dominantes du SARS-CoV-2 telles que D614G, Alpha, Beta, Delta, Kappa, Mu et Omicron BA.1/BA.2/BA.2.75/BA.4/BA. 5/BL.1.
S728-1157 protège les hamsters contre in vivo défis avec les souches de type sauvage, Delta et BA.1. Les résultats de l’analyse structurelle ont indiqué que le bnAb ciblait un épitope de classe 1 via plusieurs interactions polaires et hydrophobes avec ses régions déterminant la complémentarité (CDR) – motifs H1/H2/HR. Seul le mAb S728-1157 avait des paires IGHV et IGLV uniques non rapportées auparavant, ce qui indique qu’il ne s’agissait pas d’un clonotype public. Le mAb S728-1157 était lié au site RB (RBS) et complètement exposé lorsque le S RBD était dans la configuration «up». Il est important de noter que l’épitope était plus facilement accessible dans l’état de préfusion et ouvert, ou les constructions de protéines de pointe stabilisées 6P (hexaproline) (S), que dans les constructions 2P (diproline).
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont mis en évidence la large largeur de neutralisation du S728-1157, et les résultats pourraient guider le développement de thérapies anti-SARS-CoV-2 ciblées. Les résultats ont indiqué que les futurs vaccins COVID-19 doivent être modifiés pour présenter un S stabilisé dans la conformation vers le haut pour une induction optimale de mAbs de classe 1 avec des caractéristiques CDR-H3 comparables et une efficacité de sous-variante anti-Omicron.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.