Une protéine connue depuis longtemps pour provoquer l'inflammation en produisant de l'oxyde nitrique a un deuxième rôle, jusqu'alors inconnu : elle se lie physiquement à une autre protéine clé à l'intérieur des cellules pour moduler directement la réponse immunitaire. La découverte, publiée dans Métabolisme naturelpourrait ouvrir de nouvelles voies pour traiter des maladies telles que les maladies cardiovasculaires, l'arthrite, la maladie de Crohn et d'autres maladies inflammatoires.
Lorsque le système immunitaire détecte une infection ou une blessure, il déclenche une inflammation pour riposter. Cette réponse est essentielle, mais elle doit être soigneusement contrôlée. S'il fonctionne trop fort et trop longtemps, il provoque des lésions tissulaires qui sont à l'origine de nombreuses maladies chroniques. Comprendre les commutateurs moléculaires qui régulent l’inflammation – et trouver de nouvelles façons de les cibler – constitue l’un des plus grands défis de la médecine moderne.
Des chercheurs de l’Université du Surrey et de l’Université d’Oxford ont identifié l’un de ces changements. Ils ont montré que l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) – une protéine qui produit de l'oxyde nitrique lors d'une inflammation – peut également se lier directement à une deuxième protéine, IRG1, à l'intérieur des mitochondries. Cette interaction physique empêche IRG1 de produire de l’itaconate, un métabolite qui freine la réponse inflammatoire.
Cette découverte remet en question une hypothèse de longue date en immunologie : selon laquelle l'iNOS contrôle le comportement des cellules immunitaires principalement par la production d'oxyde nitrique. L'étude montre que la forme physique de l'iNOS – stabilisée par son cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4) – est à l'origine de l'interaction avec l'IRG1, indépendamment du fait que l'iNOS produise ou non de l'oxyde nitrique.
La recherche a été financée par la British Heart Foundation.
La raison pour laquelle cela est important au-delà de la biologie est que cela indique une manière différente d’intervenir. La plupart des approches pour contrôler l’inflammation ciblent ce que produit iNOS. Cela ouvre la possibilité de cibler ce que fait physiquement iNOS à l’intérieur de la cellule : comment il interagit avec d’autres protéines. C’est une approche plus précise, et la précision est ce dont nous avons besoin lorsque c’est le système immunitaire qui cause le mal. »
Dr Mark Crabtree, École des biosciences et de médecine, Université de Surrey
Les chercheurs ont utilisé la co-immunoprécipitation et la spectrométrie de masse pour confirmer qu'iNOS est un partenaire de liaison direct d'IRG1 dans les cellules vivantes, avec une modélisation informatique et des simulations de dynamique moléculaire utilisées pour prédire et valider la structure de l'interaction. La résonance plasmonique de surface a confirmé que la liaison est stable et de haute affinité dans les modèles murins et humains, et qu'elle ne se produit pas avec la protéine associée eNOS, ce qui indique une fonction spécifique conservée au cours de l'évolution.
Dans les cellules dépourvues d’iNOS, IRG1 a produit plus de 15 fois plus d’itaconate que les cellules normales suite à une stimulation immunitaire. De manière critique, les mutants iNOS incapables de produire de l'oxyde nitrique supprimaient toujours IRG1 – ce qui importait était de savoir si iNOS pouvait adopter la forme correcte, déterminée par la liaison BH4. La perturbation de cette liaison a complètement aboli l'effet.
Les travaux ont également montré qu'en l'absence d'iNOS, IRG1 s'associe à un ensemble différent de protéines partenaires impliquées dans la glycolyse et le métabolisme cellulaire, ce qui suggère que iNOS séquestre efficacement IRG1 de ces rôles, avec des conséquences plus larges sur la façon dont les cellules immunitaires gèrent l'énergie pendant l'inflammation.
Le Dr Crabtree a ajouté :
« L'interface physique entre iNOS et IRG1 est une cible médicamenteuse potentielle – et précise. Plutôt que d'atténuer la réponse immunitaire à tous les niveaux, vous pourriez concevoir quelque chose qui perturbe justement cette interaction, libérant ainsi les mécanismes naturels qui contrôlent l'inflammation. C'est la direction dans laquelle nous voulons aller, et ce travail nous donne une base rationnelle pour le faire. »
