Une équipe de chercheurs dirigée par un scientifique biomédical de l’Université de Californie, Riverside, a identifié un nouveau mécanisme par lequel les mutations de perte de fonction du gène PTPN2, trouvées chez de nombreux patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin, ou MII, affectent la façon dont les cellules épithéliales maintiennent une barrière.
L’épithélium intestinal, une seule couche de cellules, joue un rôle essentiel dans la santé humaine en fournissant une barrière tout en permettant l’absorption des nutriments et de l’eau. Les cellules épithéliales intestinales sont nécessaires pour réguler la fonction immunitaire, communiquer avec le microbiote intestinal et protéger l’intestin contre les infections pathogènes – ; qui dépendent tous de manière critique d’une barrière épithéliale intacte.
Affectant environ 3 millions d’Américains, la MII est un ensemble de maladies intestinales chroniques dans lesquelles la muqueuse de l’intestin devient enflammée et fuit. Il a récemment été confirmé que l’augmentation des fuites intestinales augmentait le risque de développer une MII.
« Cette nouvelle publication est l’aboutissement d’un ensemble de travaux de mon laboratoire identifiant comment les mutations de perte de fonction dans PTPN2 peuvent augmenter la perméabilité intestinale ou les fuites », a déclaré Declan F. McCole, professeur de sciences biomédicales à l’UCR School of Medicine. , qui a dirigé l’étude publiée dans le Journal d’investigation clinique. Le journal a sélectionné le document de recherche comme « point culminant de la rédaction ».
Dans l’étude, qui a été menée sur des souris, des cellules humaines et des tissus de patients atteints de MII, McCole et ses collègues ont montré que chez les patients atteints de MII porteurs d’une mutation PTPN2 avec perte de fonction, l’expression de la claudine-2, une protéine qui provoque la perte d’eau et de sodium dans l’intestin et favorise la diarrhée, est augmenté. À l’aide de modèles murins, le laboratoire McCole a identifié un double mécanisme qui explique comment l’expression de la claudine-2 augmente et contribue à la perte de liquide.
PTPN2 agit généralement comme un frein à l’expression de la claudine-2, a expliqué McCole. La mutation de perte de fonction dans PTPN2 qui se produit dans l’IBD supprime ce frein et permet une perte de liquide accrue.
De plus, PTPN2 favorise également un facteur endogène, appelé matriptase, qui élimine la claudine-2 de la zone de la membrane cellulaire où elle médie ses effets en permettant la perte de liquide. »
Declan F. McCole, professeur de sciences biomédicales, UCR School of Medicine
L’effet cumulatif de l’activité réduite de PTPN2 sur les deux mécanismes était une perte de liquide élevée. Les chercheurs ont prouvé que ce défaut pouvait être inversé en traitant les cellules dépourvues de PTPN2 avec un -; ou synthétique – ; matriptase.
« Notre travail améliore la compréhension de la façon dont la génétique des MII peut contribuer à la physiologie altérée des patients qui entraîne leurs symptômes », a déclaré McCole. « Cela soutient également nos travaux connexes identifiant comment la classe de médicaments, appelés inhibiteurs de JAK, peut être utilisée pour sauver » l’intestin qui fuit « , en particulier chez les patients présentant des mutations avec perte de fonction dans le gène PTPN2.
L’étude a également montré qu’une nouvelle mutation rare et récemment identifiée dans PTPN2, qui provoque des lésions épithéliales intestinales chez les enfants, augmente également les fuites épithéliales intestinales – ; mais sans provoquer la mort des cellules épithéliales.
« Cela suggère que les patients qui développent cette maladie peuvent présenter un » intestin qui fuit « avant que la maladie ne se déclare », a déclaré McCole.
