Les scientifiques du St. Jude Children's Research Hospital et du Dana-Farber Cancer Institute rapportent aujourd'hui l'identification d'une nouvelle approche de thérapie combinée pour traiter la leucémie myéloïde aiguë pédiatrique (LMA). Le traitement standard est souvent inefficace contre la LMA, un cancer qui rechute généralement avec un mauvais pronostic, en particulier lorsque la maladie est alimentée par des protéines de fusion impliquant NUP98. Les chercheurs ont documenté comment ces fusions stimulent la maladie, découvrant un complexe protéique nécessaire pour exprimer des gènes favorisant le cancer. Lorsqu'ils ont ciblé le complexe seul ou en combinaison avec un autre médicament anticancéreux, la survie a considérablement augmenté dans les systèmes modèles AML. Les résultats ont été publiés hier dans Découverte de cancerun journal de l'American Association for Cancer Research.
Nous avons fait une avancée majeure dans notre compréhension de ces leucémies difficiles à traiter. Nous avons utilisé ces connaissances pour fournir une justification clinique solide pour essayer cette approche combinée qui a eu des résultats frappants. «
Charles Mullighan, MBBS, MD, auteur de co-corresponding senior, St. Jude Department of Pathology
Les scientifiques ont combiné un médicament qui arrête Menin, une protéine impliquée dans le contrôle de l'expression des gènes leucémiques, avec une qui cible les acétyltransférases Moz / Kat6a et Hbo1 / Kat7, le complexe qu'ils ont trouvé interagit avec les fusions NUP98. Le médicament ciblant le complexe seul a augmenté considérablement la survie dans les modèles de souris dérivés du patient, mais la thérapie combinée a eu un effet encore plus important.
« Nous avons constaté que ce complexe est cible avec un inhibiteur qui interagit en synergie avec l'inhibition de la ménine, même dans une maladie en rechute », a déclaré Mullighan. « Avec de tels résultats encourageants, cette combinaison doit être évaluée cliniquement, en particulier chez les patients dont le cancer est résistant à l'inhibition de la ménine. »
Identifier une vulnérabilité complexe dans la LMA infantile
Trouver des vulnérabilités dans le LMA pédiatrique motivé par les fusions NUP98 a été difficile. Une oncoprotéine de fusion comprend une paire de protéines fusionnées, généralement en raison de réarrangements chromosomiques, donnant souvent aux nouvelles fonctions hybrides qui peuvent favoriser les gènes conducteurs de cancer. Parce que les deux protéines d'origine existent toujours dans le corps et peuvent avoir des fonctions essentielles, les cibler directement peut provoquer des effets secondaires indésirables. Les scientifiques ont cherché une solution de contournement, ciblant les protéines avec lesquelles les fusions interagissent à la place.
Des recherches antérieures ont révélé que le ciblage de la menin, une molécule que les fusions NUP98 utilisent pour promouvoir les oncogènes, est utile – mais pas curative – dans la leucémie réarrangée par NUP98. Par conséquent, les chercheurs ont systématiquement examiné les protéines interagissant avec les fusions NUP98 et l'ADN dans les modèles AML pour trouver une autre vulnérabilité. Après avoir identifié les protéines interagissant avec les protéines de fusion NUP98, ils ont utilisé l'édition du génome pour inactiver chaque gène et déterminer lesquelles dépend du cancer. Dans ce cas, ils ont identifié Moz / Kat6a et Hbo1 / Kat7, qui aident à former un complexe qui active l'expression des gènes pro-cancer.
« Nous avons trouvé que les fusions NUP98 conduisent la leucémie en assemblant ces protéines dans un complexe pour activer l'expression de gènes qui transforment les cellules normales en cellules leucémiques », a déclaré Mullighan. « Nous avons montré que ces inhibiteurs peuvent arrêter l'assemblage de l'interrupteur, empêchant l'activation de ces gènes conduite par le cancer, qui peuvent être une nouvelle vulnérabilité thérapeutique dans la LMA. »
Auteurs et financement
Les premiers auteurs de l'étude sont Nicole Michmerhuizen, St. Jude et Emily Heikamp, Dana-Farber Cancer Institute. L'autre auteur de co-correspondant de l'étude est Scott Armstrong, Dana-Farber Cancer Institute. Les autres auteurs de l'étude sont Ilaria Iacobucci, Masayuki Umeda, Bright Arthur, Vibhor Mishra, Chun Shik Park, Danika di Giacomo, Ryan Hiltenbrand, Qingsong Gao, Sandi Radko-Juettner, Josi Lott, Pradyna Baggetar, Pablola, Auref Bappaditya Chandra, Ali Khalighifar, Hongling Huang, Peipei Zhou, Lingyun Long, Hao Shi, Yu Sun, Huiyun Wu, Stanley Pounds, Laura Janke, Richard Kriwacki, Hongbo Chi et Jeffery Klco, St. Jude; Cynthia Martucci, Varsha Subramanyam, Charlie Hatton et Daniela Wenge, Dana-Farber Cancer Institute; Evangelia Papachristou, Chandra Chilamakuri et Clive D'Santos, Université de Cambridge; Francisca Vitorino, Joanna Gongora et Benjamin Garcia, Université de Washington à St. Louis; et Alex Kentsis, Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
The study was supported by grants from the National Cancer Institute (P30CA021765, P30CA06516, P30CA008748, U54CA243124, R01CA259273, P01CA066996, R01CA246125, R01CA204396, F32CA261011, K99CA283256, K08CA279891, T32CA236748, R35CA197695 and R35CA253188), the Burroughs Wellcome Fund (Career Award for Medical Scientists), the St. Jude Chromatin Collaborative, the Neoma Boadway Fellowship from St. Jude, Cookies for Kids' Cancer, the Rose Family Fellowship, Hyundai Hope on Wheels, the Children's Cancer Research Fund, the La Fondation Charles H. Hood, l'American Society of Hematology, le Plan national de rétablissement et de résilience du ministère italien de l'université et de la recherche financée par l'Union européenne, la Leukemia & Lymphoma Society, Break Through Cancer and Alsac, The Fundraising and Awareness Organization of St. Jude.
