Peu de temps après que le cholestérol et les graisses commencent à se déposer sur la paroi des vaisseaux sanguins qui alimentent votre cœur, les cellules musculaires lisses qui donnent aux vaisseaux sanguins force et souplesse commencent à grossir et à se multiplier.
Alors que les scientifiques qui étudient le phénomène soupçonnent que ces cellules musculaires lisses vasculaires essaient d’aider, ce comportement atypique pour ces cellules fortes contribue plutôt à la maladie coronarienne, le type de maladie cardiaque le plus courant aux États-Unis.
Dans un peu un cercle vicieux, les stents ainsi que les greffes de pontage utilisés pour traiter la maladie coronarienne peuvent provoquer la même réponse.
Maintenant, les scientifiques du Medical College of Georgia rapportent de nouvelles informations sur la façon dont les cellules permettent à cette croissance malsaine et à une nouvelle cible d’intervenir.
Les cellules endothéliales qui tapissent nos vaisseaux sanguins sont en communication constante avec les couches de cellules musculaires lisses vasculaires qui les enveloppent et jouent un rôle clé dans la régulation de notre tension artérielle, explique Yuqing Huo, MD, PhD et directeur du programme d’inflammation vasculaire au Centre de biologie vasculaire du MCG.
Dans les états de bonne santé, par exemple, les deux types de cellules partagent des messages indiquant qu’il est temps pour nos vaisseaux sanguins de se dilater un peu parce que nous faisons de l’exercice. Au début de la maladie vasculaire, cependant, les conversations changent, explique Huo, auteur correspondant de l’étude dans la revue American Heart Association Circulation.
« Ils reçoivent le message que quelque chose ne va pas », dit Huo, et les cellules existantes grossissent de manière exponentielle et commencent à proliférer, ce que ces cellules ne font pas normalement, peut-être dans le but de faire plus de place à l’intérieur pour que le sang coule depuis le cholestérol et la graisse rétrécissent le passage existant.
« Normalement, les cellules musculaires lisses fournissent de la force… si elles commencent à proliférer beaucoup, cela change leur identité », explique Huo.
Quelle que soit la raison, le résultat est plus de rétrécissement et de cicatrisation du passage vital pour le sang et une aggravation de la maladie. Ainsi, les scientifiques ont examiné les éléments de base nécessaires pour permettre la réponse malsaine.
Ils savaient que la croissance de cellules plus nombreuses et plus grosses nécessite plus d’ADN,
ARN et les protéines qu’ils produisent. Pour que cela se produise, il faut plus de purines, l’un des deux composés chimiques du corps utilisés pour fabriquer les éléments constitutifs de l’ADN, dans ce cas l’adénine et la guanine.
Ce qu’ils ne savaient pas, c’est précisément comment ces cellules fabriquent plus de purine lorsqu’elles sont confrontées à une maladie artérielle, explique le Dr Qian Ma, stagiaire postdoctoral chez Huo et premier auteur de l’étude.
Il existe deux manières fondamentales pour les cellules de produire de la purine : l’une consiste à la fabriquer à partir de rien, appelée synthèse de novo de la purine, et l’autre est le recyclage.
Les scientifiques du MCG sont les premiers à découvrir que la synthèse de purine de novo consommant plus d’énergie est augmentée dans ce scénario, dit Ma. Dans le tissu cicatriciel et la plaque à l’intérieur des vaisseaux sanguins des souris et des humains, Huo, Ma et leurs collègues ont également constaté une expression accrue de l’ATIC, un gène essentiel à la production de purine.
Lorsqu’ils ont éliminé l’ATIC à l’échelle du corps ainsi que spécifiquement dans les cellules musculaires lisses vasculaires, il a inhibé la production de purine, ce qui a diminué la production d’ADN et d’ARN, et la prolifération subséquente des cellules musculaires lisses.
L’effet net de moins d’ATIC était la formation réduite de tissu cicatriciel dans les modèles animaux d’athérosclérose et de resténose, ou le re-rétrécissement des vaisseaux sanguins, y compris l’accumulation à l’intérieur des stents eux-mêmes, qui peut se produire après des procédures telles que l’angioplastie pour ouvrir les vaisseaux obstrués et le placement de stents pour aider à les maintenir ouverts.
« Cela enlève l’un des éléments constitutifs de l’ADN », explique Ma. « Les vaisseaux sanguins sont restés normaux. La lumière est restée ouverte. »
La réponse montre que la production de purine joue un rôle clé dans la prolifération des cellules musculaires lisses et place l’ATIC comme un point logique pour intervenir, selon les scientifiques.
« Notre modèle démontre que cet ATIC est important et ciblable », déclare Ma.
Bien qu’il reste encore beaucoup de travail à faire, Huo soupçonne qu’un inhibiteur de l’ATIC fonctionnerait mieux au début du processus de la maladie lorsqu’un test de stress anormal indique que le cholestérol et les graisses dans le sang commencent à se déposer dans les vaisseaux sanguins et que l’application d’un inhibiteur aux stents placés à l’intérieur des vaisseaux sanguins malades serait un bon moyen de l’administrer.
Les scientifiques espèrent que leurs découvertes inspireront les développeurs de médicaments à créer un inhibiteur spécifique pour ce contributeur caractéristique aux maladies cardiaques, qui est la principale cause de décès chez les hommes et les femmes aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control and Prevention.
« Notre rôle est simplement de fournir une cible et d’autres personnes généreront un médicament », a déclaré Ma à propos d’une thérapie potentielle qui serait probablement utilisée en conjonction avec d’autres approches comme les statines, qui abaissent le cholestérol.
Le laboratoire de Huo prévoit également d’examiner, en l’absence de maladie vasculaire, si les cellules musculaires lisses choisissent plutôt d’utiliser le recyclage des purines pour répondre à la demande beaucoup plus faible de protéines plutôt que le processus de production en plusieurs étapes, qui comprend l’ATIC.
Les scientifiques notent que la fabrication de purine à partir de zéro est souvent la méthode utilisée par les cellules cancéreuses à division rapide, et que l’expression de l’ATIC est également élevée dans certaines de ces cellules, ce qui semble faire de l’ATIC une cible de traitement logique pour le cancer également. En fait, on pense que l’une des façons dont l’ancien médicament chimiothérapeutique méthotrexate fonctionne est d’inhiber l’ATIC, bien que le médicament ait plusieurs cibles et des effets secondaires potentiellement graves, notamment une perte de vision soudaine et des convulsions.
« Les tumeurs et les cellules musculaires lisses soumises à un stress doivent beaucoup proliférer et si nous bloquons cette voie, cela réduira leur prolifération », explique Ma.
De nouveaux inhibiteurs ATIC plus spécifiques sont à divers stades d’étude contre le cancer, mais les scientifiques notent que lorsqu’ils ont essayé quelques-uns de ces nouveaux inhibiteurs, y compris à des doses élevées, ils ne sont apparemment pas assez puissants et/ou spécifiques pour fabriquer le type de changements positifs dans les cellules musculaires lisses vasculaires qu’ils ont obtenus avec leurs manipulations génétiques.
Les inhibiteurs ne pourraient probablement pas être utilisés à long terme dans les deux scénarios, car ils pourraient interférer avec le travail des cellules qui doivent proliférer, comme les cellules de la peau et les cellules qui tapissent le tractus gastro-intestinal, ajoute Huo. Mais le traitement à des points stratégiques et pour des durées limitées ne devrait pas blesser même les cellules qui prolifèrent normalement.
L’équipe scientifique étudie également les voies de production de purine dans l’hypertension pulmonaire, qui est une hypertension artérielle destructrice dans les poumons et le côté droit du cœur.
Des études ont indiqué que des niveaux élevés d’ATIC sont corrélés à une faible survie dans le cancer du foie et que la diminution de l’expression de l’ATIC réduit la prolifération et la migration des cellules cancéreuses.
Les stents coronaires sont utilisés dans ce pays depuis 1994 et les stents à élution médicamenteuse, recouverts de médicaments qui réduisent la formation de caillots, ont été utilisés pour la première fois cinq ans plus tard. Les stents sont une intervention primaire pour les patients avec quelques artères coronaires malades et peuvent être obstrués par certains des mêmes processus qui ont motivé le besoin de stents, ainsi que le traumatisme causé à la paroi du vaisseau sanguin à partir de leur placement.
