Les scientifiques du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute et une équipe internationale de collaborateurs ont utilisé une technique de séquençage génétique appelée séquençage de l’exome entier pour découvrir une nouvelle maladie génétique rare.
Les chercheurs ont publié leurs résultats le 3 avril 2026 dans Progrès de la génétique humaine et de la génomique qui identifient le gène muté défectueux. En explorant les conséquences biochimiques de la mutation, les enquêteurs ont également montré que cette faute de frappe dans le code génétique interfère avec la fonction cellulaire normale, comme on peut s'y attendre d'un trouble congénital inconnu de la glycosylation (CDG).
CDG est un terme générique désignant plus de 190 troubles causés par des mutations qui altèrent la glycosylation, processus complexe par lequel les cellules construisent de longues chaînes de sucre qui s'attachent aux protéines créant des glycoprotéines. Ces chaînes de sucres, appelées glycanes, modifient la plupart des protéines sécrétées. Ils jouent de nombreux rôles importants, notamment celui de garantir la stabilité et le repliement des protéines. leur permettant de remplir leur fonction biologique.
Lorsque la glycosylation est altérée, les molécules de sucre présentes sur de nombreuses protéines du corps sont absentes ou incomplètes, ce qui entraîne des dysfonctionnements graves, souvent mortels, dans divers systèmes organiques du corps. Parce que la glycosylation a de nombreuses fonctions, les CDG conduisent à une gamme de symptômes et de résultats, et les maladies nécessitent des tests biochimiques et un séquençage du génome pour délivrer un diagnostic précis ou pour être découvertes pour la première fois.
Dans la nouvelle étude, les scientifiques ont commencé par séquencer les génomes de deux frères et sœurs souffrant d’un trouble neurodéveloppemental inconnu. Ils ont trouvé une mutation partagée par les deux frères et sœurs affectés mais pas par trois autres frères et sœurs ne présentant aucun signe de la maladie. L’erreur génétique n’avait été signalée dans aucune grande base de données publique utilisée par les généticiens pour partager des informations à travers le monde afin de s’entraider pour diagnostiquer et étudier les maladies rares.
Ces résultats ont aiguisé l'attention des scientifiques sur une mutation dans le RPN1 gène. Ce gène porte les plans de construction d'une protéine appelée ribophorine I. En raison du rôle de cette protéine dans la glycosylation, l'équipe a mené un test biochimique utilisé pour diagnostiquer les patients atteints de CDG en évaluant si les protéines sont correctement ornées de molécules de sucre.
« Les résultats de glycosylation de ces tests reflètent des modèles que nous connaissons bien d'autres CDG », a déclaré Hudson Freeze, PhD, titulaire de la chaire William W. Ruch Distinguished Endowed et directeur du centre de recherche sur la santé des enfants de Sanford à Sanford Burnham Prebys.
« Après avoir confirmé qu'il s'agissait d'un nouveau CDG, l'étape suivante consistait à mieux comprendre pourquoi cela se produisait. »
La protéine affectée par la mutation nouvellement identifiée, la ribophorine I, est un composant essentiel de la machinerie biologique complexe responsable de la glycosylation. Plusieurs protéines, dont la ribophorine I, se combinent pour former deux variétés d'une usine cellulaire connue sous le nom de complexe oligosaccharyltransférase (OST). Ces protéines conjointes travaillent de concert pour décorer les protéines fraîchement construites avec les molécules de sucre appropriées.
L’équipe de recherche a découvert que la mutation a coupé une partie de la ribophorine I, entraînant une instabilité protéique dans le complexe OST. La troncature de la ribophorine I a également provoqué un déficit unique dans l'un des deux sous-types du complexe OST appelé OST-A. Ce défaut structurel a provoqué une réduction de l’attachement des sucres à de nombreuses protéines que l’OST-A est censée glycosyler.
Parce que le complexe OST joue un rôle dans chaque processus de développement, c'est pourquoi nous constatons une gamme de problèmes neurodéveloppementaux et autres problèmes de développement dans les CDG.
Hudson Freeze, PhD, titulaire de la chaire William W. Ruch Distinguished Endowed et directeur du Sanford Children's Health Research Center à Sanford Burnham Prebys
En définissant et en étudiant cette nouvelle maladie, désormais appelée RPN1-CDG, les scientifiques ont augmenté à huit le nombre de gènes associés aux maladies complexes OST. Une meilleure compréhension de ce nouveau trouble et de tous les CDG contribuera à fournir des diagnostics définitifs à davantage de patients souffrant de maladies rares.
