À l’aide d’un algorithme d’intelligence artificielle, des chercheurs du MIT et de l’Université McMaster ont identifié un nouvel antibiotique capable de tuer un type de bactérie responsable de nombreuses infections résistantes aux médicaments.
S’il était développé pour être utilisé chez les patients, le médicament pourrait aider à combattre Acinetobacter baumannii, une espèce de bactérie que l’on trouve souvent dans les hôpitaux et qui peut entraîner une pneumonie, une méningite et d’autres infections graves. Le microbe est également l’une des principales causes d’infections chez les soldats blessés en Irak et en Afghanistan.
« Acinetobacter peut survivre sur les poignées de porte et l’équipement des hôpitaux pendant de longues périodes, et il peut absorber les gènes de résistance aux antibiotiques de son environnement. C’est vraiment courant maintenant de trouver A. baumannii des isolats résistants à presque tous les antibiotiques », explique Jonathan Stokes, un ancien postdoctorant du MIT qui est maintenant professeur adjoint de biochimie et de sciences biomédicales à l’Université McMaster.
Les chercheurs ont identifié le nouveau médicament à partir d’une bibliothèque de près de 7 000 composés médicamenteux potentiels à l’aide d’un modèle d’apprentissage automatique qu’ils ont formé pour évaluer si un composé chimique inhibe la croissance de A. baumannii.
« Cette découverte confirme davantage la prémisse selon laquelle l’IA peut considérablement accélérer et étendre notre recherche de nouveaux antibiotiques », déclare James Collins, professeur Termeer de génie médical et de sciences à l’Institut de génie médical et des sciences (IMES) et au Département de génie biologique du MIT. « Je suis ravi que ce travail montre que nous pouvons utiliser l’IA pour aider à combattre les agents pathogènes problématiques tels que A. baumannii. »
Collins et Stokes sont les principaux auteurs de la nouvelle étude, qui paraît aujourd’hui dans Nature Chimie Biologie. Les principaux auteurs de l’article sont Gary Liu et Denise Catacutan, étudiants diplômés de l’Université McMaster, et Khushi Rathod, récemment diplômé de McMaster.
Découverte de médicament
Au cours des dernières décennies, de nombreuses bactéries pathogènes sont devenues de plus en plus résistantes aux antibiotiques existants, alors que très peu de nouveaux antibiotiques ont été développés.
Il y a plusieurs années, Collins, Stokes et la professeure du MIT Regina Barzilay (qui est également l’auteur de la nouvelle étude), ont entrepris de lutter contre ce problème croissant en utilisant l’apprentissage automatique, un type d’intelligence artificielle qui peut apprendre à reconnaître des modèles dans de vastes quantités de données. Collins et Barzilay, qui co-dirigent la clinique Abdul Latif Jameel du MIT pour l’apprentissage automatique en santé, espéraient que cette approche pourrait être utilisée pour identifier de nouveaux antibiotiques dont les structures chimiques sont différentes de tous les médicaments existants.
Dans leur démonstration initiale, les chercheurs ont formé un algorithme d’apprentissage automatique pour identifier les structures chimiques qui pourraient inhiber la croissance de E. coli. Dans un crible de plus de 100 millions de composés, cet algorithme a produit une molécule que les chercheurs ont appelée halicine, d’après le système d’intelligence artificielle fictif de « 2001 : A Space Odyssey ». Cette molécule, ont-ils montré, pouvait non seulement tuer E. coli mais plusieurs autres espèces bactériennes résistantes au traitement.
« Après cet article, lorsque nous avons montré que ces approches d’apprentissage automatique peuvent bien fonctionner pour des tâches complexes de découverte d’antibiotiques, nous avons porté notre attention sur ce que je perçois comme l’ennemi public n°1 pour les infections bactériennes multirésistantes, qui est Acinetobacter« , dit Stokes.
Pour obtenir des données d’entraînement pour leur modèle informatique, les chercheurs ont d’abord exposé A. baumannii cultivé dans une boîte de laboratoire à environ 7 500 composés chimiques différents pour voir lesquels pourraient inhiber la croissance du microbe. Ensuite, ils ont introduit la structure de chaque molécule dans le modèle. Ils ont également indiqué au modèle si chaque structure pouvait inhiber ou non la croissance bactérienne. Cela a permis à l’algorithme d’apprendre les caractéristiques chimiques associées à l’inhibition de la croissance.
Une fois le modèle formé, les chercheurs l’ont utilisé pour analyser un ensemble de 6 680 composés qu’il n’avait jamais vus auparavant, qui provenaient du Drug Repurposing Hub du Broad Institute. Cette analyse, qui a duré moins de deux heures, a donné quelques centaines de top hits. Parmi ceux-ci, les chercheurs en ont choisi 240 pour tester expérimentalement en laboratoire, en se concentrant sur des composés avec des structures différentes de celles des antibiotiques ou des molécules existants à partir des données de formation.
Ces tests ont donné neuf antibiotiques, dont un très puissant. Ce composé, initialement exploré comme médicament potentiel contre le diabète, s’est avéré extrêmement efficace pour tuer A. baumannii mais n’a eu aucun effet sur d’autres espèces de bactéries, y compris Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureuset résistant aux carbapénèmes Entérobactéries.
Cette capacité de destruction à « spectre étroit » est une caractéristique souhaitable pour les antibiotiques car elle minimise le risque que les bactéries propagent rapidement la résistance contre le médicament. Un autre avantage est que le médicament épargnerait probablement les bactéries bénéfiques qui vivent dans l’intestin humain et aiderait à supprimer les infections opportunistes telles que Clostridium difficile.
« Les antibiotiques doivent souvent être administrés de manière systémique, et la dernière chose que vous voulez faire est de provoquer une dysbiose importante et d’ouvrir ces patients déjà malades à des infections secondaires », déclare Stokes.
Un nouveau mécanisme
Dans des études sur des souris, les chercheurs ont montré que le médicament, qu’ils ont nommé abaucine, pouvait traiter les infections des plaies causées par A. baumannii. Ils ont également montré, lors de tests en laboratoire, que cela fonctionne contre une variété de médicaments résistants A. baumannii souches isolées de patients humains.
D’autres expériences ont révélé que le médicament tue les cellules en interférant avec un processus connu sous le nom de trafic de lipoprotéines, que les cellules utilisent pour transporter les protéines de l’intérieur de la cellule vers l’enveloppe cellulaire. Plus précisément, le médicament semble inhiber LolE, une protéine impliquée dans ce processus.
Toutes les bactéries Gram-négatives expriment cette enzyme, les chercheurs ont donc été surpris de constater que l’abaucine est si sélective dans le ciblage A. baumannii. Ils émettent l’hypothèse que de légères différences dans la façon dont A. baumannii effectue cette tâche pourrait expliquer la sélectivité du médicament.
« Nous n’avons pas encore finalisé l’acquisition des données expérimentales, mais nous pensons que c’est parce que A. baumannii fait le trafic des lipoprotéines un peu différemment des autres espèces à Gram négatif. Nous pensons que c’est la raison pour laquelle nous obtenons cette activité à spectre étroit », déclare Stokes.
Le laboratoire de Stokes travaille maintenant avec d’autres chercheurs de McMaster pour optimiser les propriétés médicinales du composé, dans l’espoir de le développer pour une utilisation éventuelle chez les patients.
Les chercheurs prévoient également d’utiliser leur approche de modélisation pour identifier les antibiotiques potentiels pour d’autres types d’infections résistantes aux médicaments, y compris celles causées par Staphylococcus aureus et Pseudomonas aeruginosa.
La recherche a été financée par le David Braley Center for Antibiotic Discovery, la Weston Family Foundation, le projet Audacious, le C3.ai Digital Transformation Institute, la clinique Abdul Latif Jameel pour l’apprentissage automatique en santé, le DTRA Discovery of Medical Countermeasures Against New and Programme Emerging Threats, le programme DARPA Accelerated Molecular Discovery, les Instituts de recherche en santé du Canada, Génome Canada, la Faculté des sciences de la santé de l’Université McMaster, la famille Boris, une bourse Marshall et le programme de recherche biologique et environnementale du Département de l’énergie.
