Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a été signalé pour la première fois à Wuhan, en Chine, en décembre 2019. Des études ont montré qu’entre 3 % et 8 % des patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ont des antécédents maladie chronique du foie (LD). Depuis le début de la pandémie, il a été noté que le taux de mortalité plus élevé chez les patients COVID-19 peut également être dû à une maladie hépatique chronique, car elle peut affecter la cinétique de divers médicaments.
Étudier: Modélisation PBPK de la dexaméthasone chez les patients atteints de COVID-19 et d’une maladie du foie. Crédit d’image : Dxkfoto/Shutterstock.com
Sommaire
Fond
Le système de classification Child-Pugh (CP) est utilisé pour classer la gravité de la LD en fonction de paramètres biologiques et physiologiques. Une LD chronique sévère peut altérer le système vasculaire hépatique et provoquer une hypertension portale, pouvant conduire à un shunt porto-cave. Le shunt diminue le métabolisme de premier passage, ce qui peut entraîner une augmentation de la biodisponibilité d’un médicament.
La dexaméthasone (DEX), un corticostéroïde largement utilisé dans le traitement des patients atteints de COVID-19, est métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), en particulier par l’isoforme CYP3A4. Dans une étude précédente, une clairance de DEX moindre a été notée chez les patients atteints d’une maladie du foie par rapport aux individus en bonne santé.
Pour évaluer les interactions médicamenteuses à base d’enzymes, une approche de simulation connue sous le nom de modélisation pharmacocinétique physiologique (PBPK) est utilisée, qui peut expliquer les changements dans l’absorption, le métabolisme, la distribution et l’élimination (ADME). Il est important de noter que ce modèle prend en compte l’indice de masse corporelle (IMC), la surface corporelle (BSA), la taille et le poids des individus afin de calculer allométriquement les volumes d’organes et de tissus. Ces informations peuvent ensuite être utilisées pour calculer les flux sanguins qui aident aux prédictions ADME.
Une étude récente publiée sur le medRxiv* Le serveur de préimpression a utilisé la modélisation PBPK pour démontrer l’utilisation des DEX PK pour le traitement du COVID-19 chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.
Effet de la maladie du foie sur la pharmacocinétique de la dexaméthasone chez les patients COVID-19
L’étude actuelle basée sur la modélisation PBPK s’est concentrée sur l’impact de la maladie du foie sur la pharmacocinétique de la DEX dans le traitement du COVID-19. Dans cette étude, 100 individus âgés de 18 à 60 ans ont été simulés par le modèle, et divers paramètres liés aux changements physiologiques tels que la taille du foie, le débit sanguin hépatique, l’expression de CP450, la concentration en protéines plasmatiques et le shunt de la veine porte ont été intégrés dans le modèle LD. Tous les changements ont été mis en œuvre à l’aide du système de classification Child-Pugh (CP).
Au cours des simulations, il a été supposé que la distribution du médicament était immédiate et uniforme dans chaque compartiment, que le médicament n’était pas réabsorbé par le côlon et que le flux sanguin limitait la distribution du médicament. Les formes orale (PO) et intraveineuse (IV) de DEX ont été qualifiées à partir des données cliniques chez l’adulte sain.
De même, le propranolol (PRO) et le midazolam (MDZ) ont été qualifiés à l’aide de données cliniques PO et IV chez des patients sains et des patients atteints de LD. Par la suite, le modèle qualifié a été utilisé pour simuler une dose de DEX de 6 milligrammes (mg) PO et 20 mg IV chez des patients présentant divers degrés de LD, avec et sans shunt.
Résultats de l’étude
Le modèle PBPK a été validé avec succès chez les individus sains et LD pour tous les médicaments (MDZ, PRO et DEX). Les chercheurs ont noté que chez les patients atteints de LD, la clairance systémique simulée de la DEX diminuait entre 35 et 60 %, tandis que les concentrations plasmatiques de la DEX augmentaient entre 170 et 400 %. De plus, le rapport AUC entre les individus sains/LD est resté comparable à des doses élevées et faibles de DEX.
Le modèle PBPK a été utilisé pour prédire l’exposition de DEX dans différentes phases de LD, ce qui a facilité la prédiction de PK dans des situations cliniques difficiles liées à COVID-19. Les simulations du modèle suggèrent qu’il n’est pas essentiel d’ajuster la dose de DEX chez les patients LD étant donné la faible dose de DEX utilisée dans le protocole COVID-19.
Profil de concentration-temps simulé de DEX dans différentes conditions de LD après administration intraveineuse de 6 mg (graphique en haut) et administration orale de 6 mg (graphique en bas). Ligne noire, individus sains. Ligne bleu clair, condition CP-A, ligne bleue, condition CP-B et ligne bleu foncé, condition CP-C. Les lignes pointillées représentent des simulations avec dérivation et les lignes pleines sans dérivation.
Limites
En raison de la limitation des données, la présente étude n’a pas pris en compte le fait que COVID-19 est associé à des niveaux élevés de cytokines et de protéines C-réactives, qui affectent la PK du médicament par le biais de la régulation à la baisse des isoenzymes CYP. De plus, l’interaction médicamenteuse entre le DEX et le tocilizumab n’a pas été prise en compte, bien que les deux médicaments aient été co-administrés pendant le traitement au COVID-19.
Inférences
Les chercheurs ont étudié l’exposition accrue de DEX à travers différentes phases de LD à l’aide de la modélisation PBPK. Les résultats de l’étude ont montré qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints de LD, compte tenu d’une courte période de traitement, d’une faible dose de DEX utilisée dans le protocole COVID-19 et d’une faible clairance hépatique de DEX, bien que 3 fois plus élevée. Une exposition au DEX a été observée chez les individus CP-C.
Les résultats de cette étude facilitent la gestion des scénarios cliniques difficiles liés au COVID-19 et fournissent une voie rationnelle pour les futures applications de modélisation PBPK chez les patients LD.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne devraient pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies
