Le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), qui est le virus responsable de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), continue de causer des dégâts incommensurables dans le monde entier alors que les traitements efficaces restent rares. La transmission continue du SRAS-CoV-2 est en grande partie due à l’émergence de plusieurs versions mutantes du virus, telles que les variantes Alpha, Beta, Gamma et Delta, et, plus récemment, Omicron.
Chacune de ces cinq variantes du SRAS-CoV-2 a été étiquetée comme variantes préoccupantes (VOC) par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en raison de la capacité de leurs mutations à modifier les mécanismes de liaison, d’entrée et de réplication du SRAS-CoV -2. En fait, certaines de ces mutations ont augmenté le potentiel d’évasion immunitaire du SRAS-CoV-2, ce qui a entraîné une augmentation du nombre de réinfections et de percées infectieuses.
Étudier: Différences entre Omicron SARS-CoV-2 RBD et d’autres variantes dans leur capacité à interagir avec les récepteurs cellulaires et les anticorps monoclonaux. Crédit d’image : Droneandy/Shutterstock
Sommaire
Fond
La variante SARS-CoV-2 Omicron, ainsi que sa souche de sous-lignée de BA.2, peuvent échapper aux réponses à médiation vaccinale et les rendre moins efficaces. Des caractéristiques d’évasion immunitaire similaires ont été rapportées dans la neutralisation à base de plasma d’individus convalescents lorsqu’ils sont confrontés à ces nouvelles souches de SRAS-CoV-2.
Les anticorps monoclonaux (mAbs) offrent une approche prometteuse pour le traitement du COVID-19 ; cependant, toutes les variantes du SRAS-CoV-2 nécessitent une analyse biomoléculaire et thermodynamique continue de leurs interactions avec les mAb disponibles en raison de l’évolution et de la mutation du virus chez les hôtes. À cette fin, les études évaluant l’efficacité des mAb actuels contre ces variants peuvent aider au développement de nouveaux mAb spécifiques, ainsi que de leurs combinaisons, qui ciblent les variants émergents du SRAS-CoV-2.
Dans une étude récente publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv*, les chercheurs visaient à comprendre la relation entre le domaine de liaison au récepteur SARS-CoV-2 en constante évolution (RBD) et les récepteurs humains et les cibles thérapeutiques. Une attention particulière a été accordée à la variante Omicron, ainsi qu’à ses sous-lignées BA.2, B.1.640.1 et B.1.640.2/IHU.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé diverses simulations de dynamique moléculaire (MD) et de Monte Carlo (MC) afin d’étudier divers aspects de l’infection par le SRAS-CoV-2, y compris les paramètres biomoléculaires et thermodynamiques des interactions virus-hôte.
À cette fin, les chercheurs se sont concentrés sur deux paires de macromolécules à cet égard. Le premier était le SARS-CoV-2 RBD de différentes variantes avec des polymorphismes du récepteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE2) comme D355N, E37K, K26R, Y50F, D38V, G326E, Y83H, D509Y, H34R, K31R, E23K, H378R, K68E, E35K, I31K, N64K et K26R+I31K.
Dans la deuxième étape, les chercheurs ont analysé les interactions entre le RBD des variants et les mAb, notamment LY-CoV555, LY-CoV016, LY-CoV1404, 4A8, SARS2-38, AZD1061, AZD8895/COV2-2196, chAb25, S309, S230, REGN10933 , REGN10987, CT-P59, EY6A, COR-101, Fab15033, B38, m336, m396, F26G19, CR3022, P2B-2F6, 80R, BD23, H11D4 et S2K146.
Résultats de l’étude
Tous les RBD VOC avaient une affinité plus élevée pour l’ACE2poids par rapport au RBD de type sauvage du SRAS-CoV-2. En conséquence, cette évolution a amélioré l’aptitude virale du SRAS-CoV-2 à se lier à l’ACE2poids au fil du temps, l’Omicron RBD ayant la plus grande affinité pour ACE2poids.
Les RBD des sous-lignées B.1.640.1 et B.1.640.2/IHU de la variante Omicron se sont comportés de manière similaire à ce qui a été observé par les VOC précédents, réduisant ainsi les inquiétudes concernant la transmissibilité de ces nouvelles souches virales. Lors du classement des affinités de liaison de la plus faible à la plus élevée, les chercheurs ont caractérisé les variantes en cinq groupes distincts.
Alors que le groupe 1 comprenait les souches de type sauvage, B.1.640.1, B.1.640.2, BA.2, mink et Alpha, le groupe 2 comprenait les souches SARS-CoV-1, Beta, Epsilon, Gamma et Mu. Le groupe 3 comprenait les souches Eta, Kappa, Iota, Mu-K417T, C1.2 et L452R+T478K de SARS-CoV-2, qui étaient suivies par les variantes Delta et Omicron dans les groupes 4 et 5, respectivement.
Une explication plausible de la transmissibilité accrue et de l’incubation rapide de la variante Omicron était l’augmentation du RBDOmicron-Attraction ACE2. À cette fin, les calculs d’énergie libre ont révélé que la variante Omicron avait la plus forte affinité de liaison par rapport à toute autre variante du SRAS-CoV-2, qui a ensuite été suivie par les variantes Delta et Kappa. Les polymorphismes ACE2 comme D509Y, G326E, H378R, K26R et K68E augmentent les affinités de liaison RBD-ACE2.
Parmi les mAbs inclus dans cette étude, l’affinité obligatoire de S230 était la plus élevée pour ACE2poids On a vu que le mAb S2K146 se lie fortement de manière compétitive à l’ACE2poids et potentiellement annuler l’infection virale par son interaction avec le récepteur ACE2.
Comparaison structurelle entre les cinq meilleurs mAb avec les affinités de liaison les plus élevées de tous les paysages d’anticorps.
Conséquences
Les modèles de simulation utilisés dans la présente étude ont montré que la variante SARS-CoV-2 Omicron avait la plus forte affinité de liaison à ACE2, qui était suivie par les variantes Delta et Kappa. De plus, les chercheurs ont découvert que tous les mAb testés dans cette étude présentaient une forte capacité de liaison aux RBD du SRAS-CoV-2, y compris les COV.
En particulier, les chercheurs ont identifié le mAb S2K146 comme ayant un avenir particulièrement prometteur à des fins préventives et thérapeutiques. Des mAb supplémentaires se sont également avérés avoir des affinités de liaison similaires qui pourraient soutenir leur utilisation combinée avec S2K146 dans de futures études.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
