Une structure cachée à l’intérieur de la cellule est en train de réécrire la façon dont les scientifiques comprennent la leucémie. Sous le microscope, ce qui ressemblait à un trouble s’est avéré suivre une règle physique simple – une règle qui relie plusieurs mutations majeures à l’origine de la maladie.
Dans une nouvelle recherche du Baylor College of Medicine, des scientifiques ont découvert que différents facteurs génétiques de la leucémie utilisent les mêmes compartiments secrets à l'intérieur du noyau cellulaire pour maintenir la croissance du cancer. La découverte indique un objectif physique commun qui pourrait inspirer de nouveaux types de traitements.
Le travail remodèle une vision de longue date sur la façon dont une leucémie courante commence et offre une nouvelle façon de concevoir des thérapies qui s'attaquent à une faiblesse unique partagée par différentes formes génétiques de la maladie.
La leucémie apparaît lorsque des mutations dans les cellules hématopoïétiques perturbent l’équilibre entre croissance et différenciation. Les patients présentant des modifications génétiques totalement différentes présentent des schémas d’activité génétique étonnamment similaires et peuvent répondre aux mêmes médicaments.
Quel fil invisible pourrait faire en sorte que tant de mutations se comportent de la même manière ?
Pour le savoir, les laboratoires Riback et Goodell de Baylor ont uni leurs forces. Le Dr Joshua Riback, professeur adjoint et chercheur au CPRIT qui étudie la manière dont les protéines forment des gouttelettes via un processus connu sous le nom de séparation de phases, a fait équipe avec le Dr Margaret « Peggy » Goodell, présidente du département de biologie moléculaire et cellulaire de Baylor et pionnière dans la compréhension de la manière dont les cellules souches sanguines provoquent la leucémie. Ensemble, ils ont entrepris de suivre la physique cachée dans la chimie du cancer.
Puis vint le moment de clarté. L'étudiant diplômé Gandhar Datar, co-encadré par Riback et Goodell, a regardé dans le microscope à haute résolution de Riback et a vu quelque chose auquel personne ne s'attendait : les noyaux des cellules leucémiques brillaient d'une douzaine de points lumineux – de minuscules balises absentes des cellules saines.
Ces points n'étaient pas aléatoires. Ils contenaient de grandes quantités de protéines mutantes de leucémie et mobilisaient de nombreuses protéines de cellules normales pour coordonner l’activation du programme de leucémie. Les points étaient de nouveaux compartiments nucléaires formés par séparation de phases, le même principe physique qui décrit pourquoi les gouttelettes d'huile se forment dans l'eau. L’équipe a nommé ce nouveau compartiment « organismes de coordination » ou C-bodies.
À l’intérieur du noyau, ces corps C agissent comme des salles de contrôle miniatures, rassemblant les molécules qui maintiennent les gènes de la leucémie activés. Comme des gouttes d'huile qui s'accumulent à la surface d'une soupe, elles apparaissent lorsque les ingrédients moléculaires de la cellule atteignent le bon équilibre.
Plus surprenant encore, des cellules portant des mutations leucémiques totalement différentes ont formé des gouttelettes ayant le même comportement. Bien que leur chimie diffère, les condensats nucléaires qui en résultent remplissent la même fonction, en utilisant le même manuel physique.
Un nouveau test quantitatif développé au laboratoire Riback l’a confirmé. Ces gouttelettes sont biophysiquement indiscernables – comme des soupes composées de différents ingrédients qui mijotent toujours avec la même consistance. Quelle que soit la mutation qui a déclenché le processus, chaque leucémie a formé le même type de corps C.
« C'était étonnant », a déclaré Riback. « Tous ces différents facteurs de leucémie, chacun avec sa propre recette, ont fini par cuire la même gouttelette, ou condensat. C'est ce qui unit ces leucémies et nous donne une cible commune. Si nous comprenons la biophysique du corps C, sa recette générale, nous saurons comment le dissoudre et révéler de nouvelles perspectives pour cibler de nombreuses leucémies. «
L’équipe a confirmé cette découverte sur des lignées cellulaires humaines, des modèles de souris et des échantillons de patients. Lorsqu’ils ont modifié les protéines pour qu’elles ne puissent plus former ces gouttelettes – ou qu’ils les ont dissoutes avec des médicaments, les cellules leucémiques ont cessé de se diviser et ont commencé à se transformer en cellules sanguines saines.
« La présence de corps C dans des échantillons de patients a rendu le lien très clair », a déclaré la co-auteure Elmira Khabusheva, associée postdoctorale au laboratoire Goodell. « En plaçant les médicaments existants dans le contexte du corps C, nous pouvons comprendre pourquoi ils fonctionnent sur différentes leucémies et commencer à en concevoir de nouveaux qui ciblent le condensat lui-même. C'est comme voir enfin la forêt entière au lieu de seulement les arbres. »
« En identifiant une structure nucléaire commune dont dépendent toutes ces mutations, nous connectons la biophysique fondamentale à la leucémie clinique », a ajouté Goodell. «Cela signifie que nous pouvons cibler la structure elle-même – une nouvelle façon de penser la thérapie.»
« Dans tous les modèles que nous avons étudiés, le schéma était le même », a déclaré Datar. « Une fois que nous avons vu ces points lumineux, nous avons su que nous regardions quelque chose de fondamental. »
La découverte des corps C donne à la leucémie une adresse physique, une structure que les scientifiques peuvent désormais voir, toucher et cibler. Il fournit une explication physique simple de la façon dont différentes mutations convergent vers la même maladie et indique des traitements visant à dissoudre les gouttelettes dont dépend le cancer – comme écumer la graisse d’une soupe pour rétablir son équilibre.
Cette découverte établit un nouveau paradigme pour relier les facteurs pathogènes formant des gouttelettes à des cibles thérapeutiques partagées et généralisables, révélant que, tout comme des mutations distinctes de la leucémie convergent vers le même condensat, d'autres maladies, telles que la SLA, peuvent chacune assembler leurs propres gouttelettes biophysiquement indiscernables, régies par les mêmes règles physiques.
La découverte a été rendue possible grâce à la collaboration entre les laboratoires Riback et Goodell du Baylor College of Medicine et des partenaires internationaux, dont l'Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), la Fondation Trond Mohn et la Société norvégienne du cancer.
L'étude, dirigée par Gandhar Datar et Elmira Khabusheva, paraît dans la revue Cell.
