Conclusion : Les tests génétiques germinaux universels effectués sur près de 40 000 patients atteints de tumeurs solides ont détecté une proportion substantielle de variantes génétiques héréditaires qui auraient été manquées par l’approche standard de test de la lignée germinale qui exclut les personnes de plus de 50 ans.
Revue dans laquelle l’étude a été publiée : Découverte du cancer, une revue de l’Association américaine pour la recherche sur le cancer (AACR).
Auteurs : Zsofia K. Stadler, MD, et Luis A. Diaz, Jr., MD, FAACR sont les deux auteurs co-correspondants. Au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Stadler est directeur clinique du service de génétique clinique et Diaz est chef de l’oncologie des tumeurs solides.
Arrière-plan: Le dépistage génétique germinal peut déterminer si un patient atteint de cancer a hérité d’altérations génétiques d’un ou de plusieurs gènes impliqués dans le cancer. Ces altérations génétiques héréditaires, appelées variantes pathogènes germinales, peuvent provoquer des prédispositions au cancer chez les personnes qui en sont porteuses. Les variantes pathogènes germinales peuvent être utilisées pour signaler le risque de cancer chez les membres de la famille des patients, et la présence de certaines variantes pathogènes germinales peut également potentiellement guider les traitements des patients.
Cependant, le dépistage germinal est généralement effectué sur des patients atteints de cancer âgés de moins de 50 ans, a expliqué Stadler.
Elle a déclaré que la logique de la limite d’âge dans le dépistage de la lignée germinale repose sur l’hypothèse selon laquelle les patients atteints de cancers à apparition moyenne ou tardive sont moins susceptibles d’avoir des cancers causés par des variantes pathologiques héréditaires que les patients atteints de cancers à apparition précoce.
« La pratique standard actuelle est, à bien des égards, un gardien des tests génétiques. Notre étude visait à évaluer le risque de cancer héréditaire que nous négligeons lorsque nous nous appuyons trop sur l’âge au moment du diagnostic », a déclaré Stadler. « Au lieu d’utiliser un seuil arbitraire tel que l’âge de 50 ans, nous avons émis l’hypothèse que les tests génétiques germinaux universels nous donneraient des informations précieuses sur tous les patients, quel que soit leur âge, et faciliteraient potentiellement davantage de tests pour les membres de la famille des patients qui peuvent également présenter un risque de cancer héréditaire. »
Comment l’étude a été menée et résultats : L’équipe de recherche a effectué des tests génétiques germinaux chez les 39 184 patients atteints de tumeurs solides, quel que soit leur âge, au Memorial Sloan Kettering Cancer Center en utilisant le test MSK-Integrated Mutation Profiling of Actionable Targets (MSK-IMPACT), qui a testé 94 variantes pathogènes germinales à l’aide d’ADN isolé du sang ou de la salive des patients.
Dans l’ensemble, 16,3 % de tous les patients abritaient au moins un de ces variants pathogènes germinaux. Les chercheurs ont découvert que s’ils avaient limité le nombre de patients présentant des variantes pathogènes à ceux de moins de 50 ans – l’âge limite typique pour le séquençage génétique germinal – ils auraient exclu 4 601 patients présentant des variantes pathogènes (72 % de tous les patients présentant des variantes pathogènes).
Stadler et ses collègues ont également examiné la prévalence de variantes pathogènes dans les cancers à apparition précoce, moyenne et tardive. Plutôt que d’utiliser la définition standard du cancer à apparition précoce comme un cancer qui se développe avant l’âge de 50 ans, quel que soit le type de cancer, ils ont classé les cas de cancer des patients comme étant à apparition précoce, moyenne ou tardive, en fonction de la répartition de l’âge d’apparition pour chaque type de cancer. Ils ont défini l’apparition précoce comme se produisant plus tôt qu’un écart-type inférieur à l’âge moyen d’apparition du type de cancer ; en conséquence, ils ont défini l’apparition tardive comme survenant à plus d’un écart-type au-dessus de l’âge moyen d’apparition du type de cancer. Les cancers à apparition moyenne ont été définis comme survenant à un écart-type de l’âge moyen d’apparition du type de cancer.
En utilisant cette classification, ils ont constaté que la prévalence des variantes pathogènes était de 18,4 % parmi la population à apparition précoce, de 15,6 % parmi la population à apparition moyenne et de 12,3 % parmi la population à apparition tardive.
Des variantes pathogènes à pénétrance élevée, des variantes plus susceptibles de produire l’effet pathogène auquel elles sont associées, sont apparues chez 9,1 % des patients atteints de cancers à début précoce, 5,5 % de ceux atteints de cancers à début moyen et 2,6 % de ceux atteints de cancers à début tardif. La prévalence des variantes à pénétrance modérée chez les patients atteints de cancers à apparition précoce, moyenne et tardive était respectivement de 3,3 %, 3,4 % et 2,5 %. Pris ensemble, des variantes pathologiques à pénétrance élevée et modérée, qui ont des implications potentielles pour les stratégies de traitement du cancer, sont apparues chez environ 9,7 % de tous les patients, selon Stadler.
Commentaires des auteurs : La prévalence des variantes germinales pathogènes chez les patients plus âgés, en particulier les variantes à pénétrance élevée et modérée, suggère qu’un seuil uniforme pour le dépistage génétique à 50 ans était insuffisant, a déclaré Stadler. L’étude, a-t-elle ajouté, a démontré la valeur des tests génétiques germinaux universels, quel que soit l’âge.
« Le cancer héréditaire peut survenir à tout âge, et nous devrions évoluer vers une nouvelle norme dans laquelle les tests génétiques sont pris en compte pour chaque patient diagnostiqué avec un cancer, quel que soit son âge », a déclaré Diaz. « Notre manuscrit montre que le fait de se fier à l’âge au moment du diagnostic ne permet pas d’évaluer une proportion substantielle de patients présentant des variantes pathogènes germinales et fournit un soutien solide pour évoluer vers des tests génétiques germinaux universels chez les patients atteints de cancer. »
Cela, a ajouté Stadler, donnerait aux cliniciens un aperçu du cancer du patient qui pourrait guider le traitement, et permettrait également une plus grande utilisation des tests en cascade : le processus consistant à tester les proches du patient pour identifier s’ils pourraient également héberger les mêmes variantes pathogènes.
« Malheureusement », a déclaré Stadler, « les tests en cascade restent l’une des opportunités les plus sous-utilisées dans la prévention du cancer. Une fois qu’une variante de prédisposition héréditaire au cancer est identifiée chez un patient, les tests sur les proches deviennent très ciblés et informatifs, mais seule une minorité de parents éligibles subissent actuellement des tests. »
Limites de l’étude : L’une des limites de l’étude était qu’elle avait été menée dans un seul grand centre de cancérologie tertiaire. De plus, certains cancers étaient surreprésentés ou sous-représentés et la cohorte était majoritairement d’ascendance européenne et juive ashkénaze.
