Les conditions courantes et traitables liées à l'intestin signalent le risque de maladie d'Alzheimer et de Parkinson bien avant les symptômes, ouvrant la voie à des stratégies de santé cérébrale personnalisées antérieures.
NEXUS GUT-BRAIN: Mappage des liaisons multimodales à la neurodégénérescence à l'échelle de la biobanque. Crédit d'image: Inkoly / Shutterstock
Dans une étude récente publiée dans la revue Avancées scientifiquesun groupe de chercheurs a cartographié les liens temporels, génétiques, protéomiques et cliniques entre les troubles de l'axe du cerveau intestinal et le risque et la classification de la maladie d'Alzheimer (MA) et de la maladie de Parkinson (PD) dans les biobanques de la population.
Sommaire
Arrière-plan
La MA et la PD affectent cumulativement plus de 400 millions de personnes dans le monde, les familles qui se sont efforcés, les lieux de travail et les systèmes de santé. L'axe du cerveau intestinal est un réseau bidirectionnel qui relie le tractus gastro-intestinal et le système nerveux central à travers les hormones, le métabolisme et l'immunité.
Les signaux traversent les voies neuronales, cytokines et endocriniennes, donc les perturbations de la digestion, de l'état nutritionnel ou de la régulation du glucose peuvent se répercuter dans le cerveau. Étant donné que les conditions courantes, telles que le diabète sucré, la carence en vitamine D et les troubles fonctionnels de l'intestin, sont répandus et traitables, ils peuvent être utiles pour la stratification des risques et la détection précoce, tandis que les effets causaux nécessitent une étude plus approfondie.
À propos de l'étude
L'étude a mis à profit trois ressources de population, telles que le Royaume-Uni Biobank (UKB), Secure Anonymise Information Linkage (SAIL) et Finngen. Les enquêteurs ont organisé 155 diagnostics de la classification internationale des maladies, 10e révision (CIM-10), couvrant des troubles endocriniens, nutritionnels, métaboliques et digestifs. Les modèles de risques proportionnels de Cox (HR) et les intervalles de confiance (CIS) à 95% pour la MA ou la MP subséquente, avec plusieurs tests contrôlés en utilisant le taux de fausse découverte (FDR) par la méthode Benjamini-Hochberg. Pour tester si le timing était important, les modèles ont été répétés dans trois fenêtres pré-diagnostiques: 1–5, 5-10 et 10–15 ans avant le diagnostic.
Des risques de sous-distribution gris fin ont été utilisés pour tenir compte du risque concurrent de décès. Ces analyses ont préservé les directions d'effet pour la plupart des codes, avec une certaine atténuation, et les courbes de Kaplan – Meier ont montré une incidence cumulative plus élevée chez les personnes atteintes de codes importants.
Les scores de risque polygénique (PRS) ont été calculés à partir des statistiques sommaires de l'étude de l'association à l'échelle du génome (GWAS), avec des modèles AD ajustés pour l'apolipoprotéine E (APOE) et les modèles PD ajustés pour le statut de la kinase 2 (LRRK2) et de la glucosylcéramidase riche en leucine (GBA1). La spécificité protéomique a été examinée à l'aide de la plate-forme OLINK dans l'UKB, couvrant 1 463 protéines chez 52 705 participants.
Enfin, les modèles linéaires généralisés (GLMS) ont intégré des caractéristiques cliniques, génétiques et protéomiques pour classer les cas et les contrôles, développés et évalués dans la biobanque britannique. La réplication n'a été appliquée qu'aux associations épidémiologiques à travers Sail et Fingen, car la protéomique et le classificateur étaient uniquement UKB. Un outil de rationalisation interactif a également été fourni pour explorer les résultats.
Résultats de l'étude
Dans les cohortes, plusieurs troubles endocriniens, nutritionnels, métaboliques et digestifs prédisaient plus tard AD. Replicated ICD-10 codes with HR above 1 included insulin-dependent diabetes mellitus (E10), noninsulin-dependent diabetes mellitus (E11), unspecified diabetes mellitus (E14), disorders of lipoprotein metabolism (E78), vitamin D deficiency (E55), other disorders of electrolyte, fluid, and L'équilibre acide-base (E87), d'autres troubles intestinaux fonctionnels (K59) et les codes d'inflammation gastro-intestinaux tels que d'autres gastro-entérites non infectieuses et la colite (K52), la gastrite et la duodénite (K29), l'œsophagite (K20) et d'autres infections bactériennes intestinales (A04).
Les hémorroïdes et la thrombose veineuse périanale (K64) ont montré une HR inférieure à 1. Pour la MP, les risques répliqués comprenaient une dyspepsie (K30), E10, E11 et K59, tandis que les maladies diviculaires (K57), d'autres maladies de l'intestin (k63), et d'autres troubles du péritoine (K66) ont été associés à un risque inférieur. Au total, 14 codes ICD-10 se sont reproduits pour la MA et 7 pour la MP à travers les cohortes.
Les effets de synchronisation ont été prononcés. Dans AD, E11 et E14 ont conféré un plus grand risque lorsqu'ils ont enregistré 10 à 15 ans avant le diagnostic, tandis que E10 était élevé dans chaque fenêtre. E55 et E87 étaient associés à la fois à la fois à proximité du diagnostic et à travers toute la période d'observation. Dans PD, E14 était fortement associé à 1 à 5, 5-10 et 10 à 15 ans; E10 a culminé de 5 à 10 ans avant le diagnostic; La carence d'autres vitamines de groupe B (E53) était la plus prédictive 1 à 5 ans avant le diagnostic; et K30 a conféré des risques tout au long. Les courbes UKB Kaplan – Meier ont montré des probabilités plus faibles de rester sans AD ou PD chez les personnes présentant des codes importants tels que E10, E11 et E14.
Les analyses de PRS ont révélé une charge génétique moyenne plus faible dans les cas avec des troubles concomitants par rapport aux cas isolés pour les deux maladies, après ajustement pour APOE dans AD et LRRK2 et GBA1 dans PD. Aucune interaction synergique entre les diagnostics PRS et ICD-10 n'a été détectée; Le rapport de cotes d'interaction (OR) n'a pas dépassé 1 au niveau de signification nominal.
La protéomique utilisant la plate-forme OLINK a identifié 22 biomarqueurs qui différaient en AD par rapport aux contrôles et 156 qui différaient en Pd. 37 protéines étaient plus élevées dans la MA lorsque des codes de co-occurrents spécifiques étaient présents, et cinq étaient plus élevés dans la MP, ce qui indique que les comorbidités de l'axe du cerveau intestinal façonnent les signatures plasmatiques. Le GLM qui combinait les diagnostics, les PR et la protéomique ont surpassé les modèles à modalité unique, soutenant uniquement la classification multimodale en UKB.
Conclusions
Cette cartographie à l'échelle biobanque des conditions de l'axe du cerveau intestinal révèle que les troubles courants et traitables peuvent prévoir la MA et la PD des années à l'avance, avec un calendrier qui peut éclairer les stratégies de prévention. Des liens plus forts ou plus antérieurs pour le diabète, la carence en vitamine D, le déséquilibre électrolytique et les troubles fonctionnels de l'intestin indiquent des possibilités de dépistage et de modification des risques en soins primaires.
Des PR inférieurs dans les cas comorbides et des profils protéomiques distincts suggèrent que les voies qui se chevauchent, mais partiellement environnementales vers la neurodégénérescence. Les modèles multimodaux qui fusionnent les diagnostics, la génétique et la protéomique ajoutent une précision pratique pour la classification et le triage clinique.
Ensemble, ces idées soutiennent plus tôt des stratégies de santé cérébrale plus personnalisées. Les limitations incluent la protéomique limitée à l'UKB, la dépendance à l'égard des codes de diagnostic de la CIM-10, les différences entre les cohortes et la restriction à l'ascendance européenne, ce qui limite la généralisation.
