Les cellules cancéreuses évitent une attaque du système immunitaire après les radiations en réquisitionnant une voie de signalisation cellulaire qui aide les cellules mourantes à éviter de déclencher une réponse immunitaire, suggère une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'UTSW. Les résultats, publiés dans un récent numéro de Immunologie de la naturepourrait éventuellement déboucher sur de nouveaux moyens d'augmenter les traitements existants pour lutter contre cette maladie.
Les chercheurs savent depuis longtemps que le rayonnement – un pilier des protocoles de traitement pour de nombreux types de tumeurs cancéreuses – tue les cellules cancéreuses de deux manières différentes: les faisceaux à haute énergie frappent directement certaines cellules, et ces cellules mortes fuient l'ADN qui déclenche une immunité anti-tumorale réponse par le biais de protéines appelées interférons (IFN). Mais même si les cellules cancéreuses constituent la grande majorité d'une tumeur, explique le responsable de l'étude Yang-Xin Fu, Ph.D., des études ont montré que ces cellules sécrètent très peu d'IFN elles-mêmes, inhibant la réponse immunitaire qui pourrait les éradiquer.
Nous avons pensé que les cellules tumorales doivent avoir un mécanisme pour échapper à la production d'interféron. «
Yang-Xin Fu, Ph.D., responsable de l'étude
Pour comprendre ce que ce mécanisme pourrait être, lui et ses collègues ont testé 42 médicaments approuvés par la FDA qui bloquent diverses parties de la signalisation cellulaire sur les cellules cancéreuses du côlon de souris se développant dans des boîtes de Pétri, en recherchant ceux qui pourraient inciter ces cellules à sécréter abondantes interférons après irradiation. Leur recherche a identifié un médicament connu sous le nom d'emricasan, souvent prescrit aux receveurs d'une greffe de foie pour aider à prévenir le rejet. Ce médicament inhibe largement la production d'une famille d'enzymes connues sous le nom de caspases, qui non seulement aident à déclencher la mort cellulaire, mais étouffent également la réponse du système immunitaire aux cellules mourantes.
D'autres expériences ont indiqué qu'un membre particulier de cette famille connu sous le nom de caspase-9 (CASP9) était essentiel pour empêcher les cellules cancéreuses de sécréter de l'IFN. Lorsque les chercheurs ont manipulé génétiquement les cellules cancéreuses pour désactiver la production de CASP9, le rayonnement a multiplié par mille leur production d'IFN par rapport aux cellules cancéreuses de « type sauvage » qui n'avaient pas été modifiées.
Lorsque les chercheurs ont placé ces cellules cancéreuses déficientes en CASP9 chez des souris, leurs tumeurs ont complètement régressé après la radiation, par rapport à celles portant des tumeurs constituées de cellules de type sauvage. Des expériences supplémentaires ont montré qu'une population particulière de cellules immunitaires, connue sous le nom de CD8+ Les cellules T, ont été recrutées par l'interféron sécrété et étaient responsables de cette régression dramatique.
En examinant plus en profondeur le mécanisme de la façon dont CASP9 aide à protéger les cellules tumorales du système immunitaire, les chercheurs ont recherché le déclencheur moléculaire derrière la production de cette enzyme. Parce que les cellules ne sécrètent l'ADN du noyau qu'après leur mort, les chercheurs se sont penchés sur un événement qui se produit plus tôt après les dommages causés par les radiations: la sécrétion d'ADN des mitochondries, les organites producteurs d'énergie de la cellule. Lorsque les chercheurs ont retiré l'ADN mitochondrial des cellules cancéreuses, ils ne produisaient plus d'IFN lorsqu'ils étaient irradiés, ce qui suggère que c'était l'événement déclencheur.
Bien que le blocage de la production de CASP9 semble être un moyen prometteur de stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale, il présente un inconvénient important: lorsque les tumeurs dans les modèles animaux ont perdu la signalisation CASP9, ces masses ont trouvé une nouvelle façon d'échapper à l'attaque immunitaire en augmentant la production de une protéine appelée ligand de mort programmé 1 (PD-L1), qui protège les cellules cancéreuses de la découverte immunitaire. Cependant, lorsque les chercheurs ont administré un anticorps qui bloquait PD-L1, les tumeurs ont régressé à nouveau. L'utilisation d'une combinaison d'inhibiteurs CASP9 et d'anti-PD-L1 pourrait offrir une nouvelle stratégie pour amplifier les effets des rayonnements, explique Fu.
« Cette approche pourrait éventuellement donner aux médecins l'assurance qu'ils irradient la tumeur qu'ils peuvent voir et utiliser le système immunitaire pour éliminer d'autres cellules tumorales qu'ils ne peuvent pas voir », ajoute-t-il. «Ensemble, cela pourrait permettre à certains patients de survivre de manière durable, ce qui n'est pas encore possible.»
La source:
Centre médical UT Southwestern
Référence de la revue:
Han, C., et al. (2020) Les cellules tumorales suppriment l'immunité induite par les radiations en détournant la signalisation de la caspase 9. Immunologie de la nature. doi.org/10.1038/s41590-020-0641-5.
