Dans un article récent publié dans Natureles chercheurs ont mené un essai clinique de phase I d’un vaccin néo-antigène personnalisé d’acide ribonucléique messager (ARNm) basé sur des nanoparticules d’ARNm d’uridine-lipoplex.
L’étude a été menée auprès de 28 patients atteints d’adénocarcinomes canalaires pancréatiques (PDAC) qui ont reçu un traitement chirurgical au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) à New York, aux États-Unis (États-Unis), entre décembre 2019 et août 2021.
Étude: Les vaccins néo-antigènes à ARN personnalisés stimulent les lymphocytes T dans le cancer du pancréas. Crédit d’image : mi_viri/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est la troisième cause de décès liés au cancer dans le monde. Avec son incidence sans cesse croissante, un taux de réponse inférieur à 5 % aux inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et un taux de survie de 12 % au cours des 60 dernières années, la PDAC fera de nombreuses autres victimes d’ici 2025.
Un autre aspect alarmant de la PDAC est que près de 90 % des patients ont une récidive de la maladie dans les sept à neuf mois suivant la résection chirurgicale, son seul remède, et la survie globale (OS) à cinq ans est de 10 % ou moins. Dans de tels cas, les radiothérapies ciblées échouent également.
Des études antérieures avaient prédit que la plupart des PDAC abritaient moins de néoantigènes, en partie à cause de leur faible taux de mutation. Ces protéines générées par mutation marquent les cancers comme étrangers, facilitant l’infiltration des lymphocytes T dans les PDAC.
Ainsi, il existe un besoin de nouvelles stratégies qui pourraient délivrer efficacement plusieurs néo-antigènes pour induire des lymphocytes T spécifiques aux néo-antigènes et améliorer les résultats pour les patients, par exemple, éliminer les micrométastases et retarder la récidive.
À cet égard, les vaccins personnalisés basés sur la technologie de l’ARNm pourraient s’avérer très utiles. Ils ont efficacement délivré plusieurs néo-antigènes dans des formulations au stade clinique et ont été facilement intégrés dans un flux de travail oncologique de routine.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont administré séquentiellement de l’atezolizumab, du cevumeran autogène et du mFOLFIRINOX chez 28 patients PDAC ayant subi une intervention chirurgicale pour quantifier la manière dont chaque immunothérapie modulait leurs lymphocytes T spécifiques aux néoantigènes.
Les chercheurs ont fixé des délais de référence pour initier ces trois thérapies après la chirurgie. Ils ont administré une seule dose intraveineuse de 1 200 mg d’atezolizumab la sixième semaine.
Pour les patients éligibles, ils ont administré neuf doses intraveineuses de 25 µg de cévumeran autogène entre les semaines 9 et 46. Parmi celles-ci, les sept premières étaient des doses d’amorçage hebdomadaires et la neuvième était un rappel. Enfin, ils ont administré 12 cycles de mFOLFIRINOX au début de la semaine 21.
Les critères d’évaluation primaires et secondaires étaient la sécurité et la survie sans récidive (RFS) à 18 mois et la SG à 18 mois, respectivement. L’équipe a analysé le premier dans une cohorte évaluable en matière de sécurité et a corrélé la réponse immunitaire au RFS dans une cohorte évaluable par biomarqueur.
En outre, l’équipe a utilisé un test ELISpot interféron-gamma (IFNγ) ex vivo pour mesurer les réponses des lymphocytes T de grande ampleur induites par le cévumeran autogène sans délimiter les réponses CD8+ des réponses CD4+.
De plus, ils ont utilisé CloneTrack, une nouvelle méthode immunologique mathématique basée sur le séquençage Vβ du récepteur des lymphocytes T (TCR), pour sonder la diversité et la spécificité des clones de lymphocytes T autogènes-cevumeran-expansés.
Enfin, les chercheurs ont utilisé le séquençage d’ARN unicellulaire pour étudier le phénotype et la fonctionnalité des lymphocytes T induits par la thérapie au cérumen autogène.
Résultats
Sur les 19 patients traités par atezolizumab, 16 ont ensuite reçu du cévumeran autogène et 15 ont également reçu du mFOLFIRINOX. Les chercheurs ont présenté des preuves préliminaires que le cévumeran autogène adjuvant, un vaccin néo-antigène personnalisé utilisé avec l’adjuvant atezolizumab et le mFOLFIRINOX, avait un profil d’innocuité favorable.
De plus, il a induit une activité substantielle des lymphocytes T spécifiques des néo-antigènes chez 50 % des patients atteints de PDAC réséqué chirurgicalement et impliqués dans une récidive retardée.
De plus, ces lymphocytes T spécifiques de néoantigènes étaient durables et ont duré jusqu’à deux ans malgré le traitement par mFOLFIRINOX. Même les variables pronostiques reconnues, telles que la maladie à marge positive, n’ont pas confondu l’association de la réponse vaccinale à la récidive tardive de la tumeur.
L’induction de réponses de lymphocytes T de grande ampleur a mis en évidence le besoin de biomarqueurs pour aider à identifier les patients et les tumeurs optimaux pour cette thérapie immunomodulatrice.
Étant donné que les réponses des lymphocytes T de grande ampleur ont contribué à un résultat clinique favorable, de nombreux autres chercheurs poursuivent des stratégies pour assurer un raffinement supplémentaire des réponses des lymphocytes T de grande ampleur.
Par exemple, ils tentent d’optimiser la puissance des vaccins à ARNm et d’étendre l’espace de découverte des néoantigènes pour englober les variations d’un seul nucléotide (SNV).
De plus, dans cet essai, les répondeurs et les non-répondeurs avaient des nombres comparables de néo-antigènes vaccinaux tirés d’un nombre similaire de mutations tumorales. Cependant, les tumeurs chez les répondeurs étaient plus similaires aux tumeurs clonales observées chez les survivants à long terme des PDAC.
Sur la base de cette découverte, les auteurs ont émis l’hypothèse que le système immunitaire reconnaît facilement une tumeur primaire plus clonale pour répondre à un vaccin.
Le lien entre la qualité des néoantigènes et les néoantigènes vaccinaux immunogènes a mis en évidence que ces néoantigènes sélectionnés possédaient probablement des qualités immunogènes plus élevées souhaitables pour les vaccins.
Ainsi, les études futures devraient déterminer si la clonalité tumorale et la qualité des néoantigènes pourraient être les biomarqueurs de la réponse des modalités vaccinales personnalisées. En outre, les auteurs ont proposé que ces vaccins soient testés chez des patients présentant une maladie résiduelle minimale, car l’efficacité du vaccin nécessite un système immunitaire fonctionnant de manière optimale.
conclusion
La présente étude a démontré qu’en une courte période de neuf semaines, il est possible de personnaliser les vaccins néo-antigènes à ARNm pour les patients PDAC évalués dans cette étude et de les intégrer pleinement dans le flux de travail oncologique clinique après une chirurgie oncologique complexe.
Les études futures devraient évaluer ces vaccins avec un temps d’administration plus rapide du mFOLFIRINOX adjuvant et sur une population diversifiée de patients PDAC.
Sur la base de l’expérience des vaccins SARS-CoV-2 à base d’ARNm, il semble possible de permettre une vaccination et une chimiothérapie personnalisées plus rapides contre le cancer, tout comme la réduction du temps de fabrication de ces vaccins.
