Les variantes génétiques de l'ACE2 peuvent influencer la progression de la maladie des coronavirus

Des chercheurs de la Colombie-Britannique ont identifié un ensemble de variantes génétiques susceptibles d'influencer la progression de la maladie d'une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) à la maladie COVID-19.

Ils ont identifié un ensemble rare de variantes dans des résidus d’acides aminés spécifiques de l’enzyme 2 de conversion de l’angiotensine (ACE2) qui affectent la capacité de la protéine de pointe virale à se lier aux cellules humaines et à y pénétrer.

Virus SARS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection COVID-19, crédit d'illustration 3D: Kateryna Kon / Shutterstock

Une protéine de pointe est une protéine structurelle clé à la surface des virions SARS-CoV et SARS-CoV2 (l'agent causal dans COVID-19) qui permet l'interaction avec les récepteurs des cellules humaines et la fusion avec la membrane de la cellule hôte.

Les chercheurs affirment que, puisque deux coronavirus pathogènes se liant à l'ACE2 ont émergé au cours de la dernière décennie, il est probable que d'autres émergeront à l'avenir, ce qui signifie qu'il est important de comprendre cette interaction hôte-pathogène spécifique à l'heure actuelle.

Les résultats peuvent être trouvés dans une version pré-imprimée du document (actuellement disponible sur bioRxiv), qui est en cours d'examen par les pairs.

Les facteurs de risque génétiques humains doivent être étudiés

Compte tenu de la vitesse et de l'ampleur de la pandémie de COVID-19, les variantes génétiques virales connues pour influencer la progression de la maladie ont suscité beaucoup d'intérêt dans la recherche. Cependant, peu d'études se sont concentrées sur les facteurs de risque génétiques qui influencent la sensibilité des hôtes humains.

«La vitesse de la pandémie et le grand nombre de cas touchés dans le monde justifient les efforts visant à identifier tous les facteurs de risque possibles de résultats indésirables, y compris les efforts visant à identifier les facteurs de susceptibilité génétique chez les hôtes humains», écrit William Gibson de l'Université de la Colombie-Britannique et ses collègues.

Les chercheurs ont récemment démontré que le domaine peptidase de la protéine ACE2 humaine est lié par le domaine de liaison aux récepteurs des protéines de pointe présentes à la surface de SARS-CoV-2 et SARS-CoV.

Compte tenu de ces connaissances antérieures et de cette interaction protéine-protéine, la modélisation a identifié des résidus d'acides aminés spécifiques sur ACE2 auxquels le SARS CoV-2 se lie directement, Gibson et ses collègues ont étudié des variantes de gènes sur ces sites qui, selon eux, pourraient affecter le risque de SARS-CoV- 2 évoluant vers la maladie COVID-19.

Étant donné que l'ACE2 est codé sur le chromosome X, ils soupçonnaient également que des différences fondées sur le sexe dans l'expression de l'ACE2 signifieraient que ce risque différerait entre les hommes et les femmes.

Prédire les variantes faux-sens

Pour leur étude, l'équipe a utilisé la base de données gnomAD – une ressource cataloguant les variantes de codage génétique pour 141 456 adultes.

Ils ont évalué les entrées sur ACE2 dans la base de données et téléchargé des fichiers prédisant les variantes faux-sens de la protéine. La base de données a répertorié 242 variantes de codage faux-sens, dont 15 devraient se situer au niveau ou à proximité du site de liaison ACE2 pour la protéine de pointe SSARS-CoV-2.

En agrégeant la fréquence de ces variantes, l'équipe a estimé qu'elles se produisent chez environ 3,9 pour 1 000 hommes et 8,5 pour 1 000 femmes. Cependant, la distribution de ces allèles rares n'est même pas entre les sous-populations, et le seul commun était rs41303171 (censé coder p.Asn720Asp), qui s'est produit chez 1,7% des hommes et 3,2% des femmes dans la base de données.

Bien que la présence de cet allèle ait été suffisamment fréquente pour être identifiée dans les études d'association à l'échelle du génome, il ne se situe pas dans le domaine ACE2 qui serait lié par le SRAS-CoV-2 et n'a donc pas été considéré comme un candidat valable pour cette interaction.

La deuxième variante la plus courante était rs4646116 (censée coder p.Lys26Arg), qui devait se trouver à côté de l'interface de la protéine ACE2-Spike.

Fréquence des variantes

En considérant les variantes faux-sens ACE2 dans leur ensemble, les chercheurs affirment que leur prévalence estimée était de 3,9 pour 1 000 hommes et 8,5 pour 1 000 femmes. Sur le calcul de la prévalence des variantes individuelles, la prévalence estimée de rs4646116 (p.Lys26Arg) était de 1 sur 70 chez les hommes juifs ashkénazes et de 1 sur 172 chez les hommes européens non finlandais. La fréquence de cet allèle était plus élevée chez les femelles. Cet allèle s'est produit à une fréquence très faible parmi les autres populations et était absent chez les participants coréens et japonais. Les variantes restantes se sont toutes produites très rarement.

Les chercheurs affirment que leur étude de preuve de principe justifie d'autres études in vitro sur la liaison virale et la réplication dans les cellules fabriquées pour exprimer des variantes de protéines ACE2 humaines.

Cibles thérapeutiques potentielles

En outre, «étant donné les données récentes selon lesquelles l'ACE2 soluble recombinant humain (hrsACE2) peut bloquer les premiers stades des infections par le SRAS-CoV-2», dit l'équipe «toute variante d'ACE2 humaine naturelle qui se lie plus étroitement à la protéine de pointe virale pourrait servir de un meilleur leurre pour la protéine virale et serait un candidat pour de nouvelles molécules hrsACE2 à potentiel thérapeutique.

Les chercheurs soulignent également que depuis que trois coronavirus pathogènes (SARS-CoV, MERS-CoV et SARS-CoV2) sont apparus au cours des 20 dernières années et que deux d'entre eux accèdent à des cellules hôtes humaines via ACE2, il est possible «que des coronavirus supplémentaires qui se lier à ACE2 sont susceptibles d'émerger à l'avenir. « 

«Ainsi, la connaissance de cette interaction hôte-pathogène spécifique au niveau moléculaire est importante à avoir en ce moment», conclut l'équipe.