Dans une étude récente publiée dans La natureles chercheurs ont étudié la relation entre l’apolipoprotéine E (APOE4) résultats du génotype et de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) à l’aide de modèles génétiques de souris.
Sommaire
Arrière plan
L’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) montre une variation prononcée, allant d’une infection asymptomatique à une maladie mortelle. De plus, plusieurs études épidémiologiques ont corrélé le sexe masculin, la vieillesse, certaines comorbidités et la constitution génétique avec des résultats défavorables au COVID-19. Pourtant, il existe un manque de connaissances sur les raisons pour lesquelles il existe de grandes variations dans les résultats cliniques du COVID-19 chez l’homme. Par conséquent, il est crucial d’identifier les facteurs sous-jacents à la susceptibilité aux mauvais résultats de la COVID-19.
Après des efforts concertés, les scientifiques ont trouvé une corrélation significative entre la génétique germinale et la gravité du COVID-19. Par la suite, des approches de gènes candidats et des études d’association à l’échelle du génome (GWA) ont identifié plusieurs locus génomiques associés à la COVID-19 sévère. Cependant, le mécanisme régissant leurs effets reste inconnu.
APOE module à la fois l’immunité innée et adaptative dans le cadre d’infections pathogènes et de cancers. Il joue également un rôle crucial dans le métabolisme des lipides. Près de 40 % de la population mondiale porte soit APOE2 ou APOE4 allèle, tandis que seulement 3% sont homozygotes pour deux autres variantes très répandues de APOE nommé APOE2 ou APOE4. Cela a incité les chercheurs à étudier le rôle de APOE variantes alléliques dans la modulation causale des résultats de COVID-19, y compris la susceptibilité au décès.
À propos de l’étude
La présente étude a utilisé APOE souris knock-in avec humain APOE variations de la lignée germinale pour déterminer si APOE infection par le SRAS-CoV-2 causalement modulée in vivo. De plus, ils ont recueilli des données d’association clinique via des études humaines pour rétablir leurs découvertes chez la souris. Ils ont infecté 328 APOE souris knock-in, ayant le murin APOE gène remplacé par l’un des humains APOE gènes, avec une souche de SARS-CoV-2 adaptée à la souris (MA) 10. De plus, les chercheurs ont effectué une réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative en temps réel sur les poumons de APOE souris knock-in le quatrième jour après l’infection (pi).
De plus, les chercheurs ont effectué un profilage transcriptionnel de poumons homogénéisés de patients non infectés. APOE souris knock-in les jours deux et quatre pi. Ils ont également utilisé l’analyse pondérée du réseau de co-expression génique (WGCNA) pour identifier les grappes de gènes étroitement corrélés et comparer leur expression au génotype et au point temporel par rapport à l’infection par le SRAS-CoV-2 MA10. Enfin, l’équipe a effectué un séquençage unicellulaire de l’acide ribonucléique (scRNAseq) sur 41 500 cellules de 29 souris sur les trois génotypes avec et sans COVID-19.
Résultats de l’étude
Parmi les souris mâles et femelles appariées selon l’âge, les souris femelles ont montré une survie globale plus élevée. 100% de APOE4 souris sont mortes du COVID-19 par rapport à une mortalité d’environ 30 % en APOE3 souris, avec un impact plus sévère chez les souris mâles. Comme prévu, APOE2 et APOE4 les souris ont montré des charges virales élevées par rapport à APOE3 souris. APOE4 les souris ont subi des lésions pulmonaires plus prononcées, comme observé dans les analyses histopathologiques au jour quatre pi. Modules qui présentaient une régulation à la baisse dans APOE2 et APOE4 souris par rapport à APOE3 le quatrième jour, pi a montré un enrichissement des gènes impliqués dans l’activation des cellules T et B et la régulation positive de la réponse immunitaire.
La cytométrie en flux (FC) sur les poumons dissociés au jour quatre pi a en outre confirmé une expansion des cellules myéloïdes et une déplétion relative des cellules lymphoïdes dans les poumons de APOE2 et APOE4 relatif à APOE3 souris, indiquant que les réponses immunitaires adaptatives ont été atténuées dans APOE2 et APOE4 souris au cours de la progression précoce du COVID-19. Conformément aux données FC, scRNAseq a révélé une expansion des cellules myéloïdes chez les souris infectées, qui était plus importante chez APOE2 et APOE4 relatif à APOE3 souris.
Les études précédentes de GWA n’ont pas pu identifier une association entre COVID-19 sévère et APOE variations avec une quelconque signification statistique. Cependant, les chercheurs de la présente étude ont effectué une analyse des gènes candidats en même temps que des approches de génétique inverse pour découvrir deux mécanismes sous-jacents aux variations dépendantes du génotype APOE dans les résultats du COVID-19 observés chez la souris. Ces résultats suggèrent également une relation causale potentielle entre APOE4 variations génotypiques et résultats du COVID-19 chez l’homme.
Au début de l’infection par le SRAS-CoV-2, APOE2 et APOE4 les souris ont montré des réponses immunitaires altérées. Cependant, au cours des dernières étapes de COVID-19, APOE4 les souris ont montré une réponse antivirale divergente des lymphocytes T avec une expansion accrue des lymphocytes T CD8+ spécifiques au SRAS-CoV-2. Relatif à APOE3 et APOE4 souris, APOE2 les souris avaient une signalisation pro-inflammatoire hyperactivée, observée dans le profilage transcriptionnel unicellulaire.
Un autre mécanisme noté par les chercheurs était que seule l’APOE3 recombinante inhibait l’infection par le SRAS-CoV-2 in vitro. Une étude précédente a également observé une augmentation de l’infection par le SRAS-CoV-2 chez APOE4 souris par rapport aux neurones et aux astrocytes de APOE3 souris. Cependant, les données de l’étude actuelle l’interprètent comme le APOE3 allèles réprimant l’infection par le SRAS-CoV-2 plus de APOE2 et APOE4.
conclusion
Les résultats de l’étude ont des implications cliniques majeures. Des études cliniques prospectives devraient déterminer si APOE le génotypage pourrait être utilisé pour la stratification des risques dans le SRAS-CoV-2 afin que les patients puissent bénéficier de vaccinations de rappel précoces, de médicaments antiviraux et de thérapies par anticorps monoclonaux. Étant donné que les variations génétiques courantes, comme avec APOE gènes, se sont avérés donner lieu à des résultats COVID-19 hétérogènes ; par conséquent, il sera crucial d’évaluer l’efficacité de la vaccination chez les individus de APOE génotypes.
APOE2 et APOE4 conférer des résultats bénéfiques ou néfastes dans le COVID-19, selon le phénotype. De même, le APOE4 allèle est le facteur de risque monogénétique le plus important de la maladie d’Alzheimer. Une enquête plus approfondie sur ces aspects pourrait aider les chercheurs à comprendre les changements neurocognitifs induits par le COVID-19 et la maladie d’Alzheimer. En d’autres termes, les études devraient disséquer davantage comment APOE les variantes ont des effets néfastes sur les résultats du COVID-19 au niveau moléculaire.
