Un nouveau médicament de précision qui empêche le cancer de réparer son ADN s'est montré prometteur dans un essai clinique de stade précoce – mettant en évidence le potentiel d'une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de l'ATR.
Le candidat-médicament, testé pour la première fois chez l'homme, s'est révélé bien toléré et a stoppé la croissance des tumeurs chez plus de la moitié des patients traités.
Les personnes participant à l'essai présentaient une gamme de cancers avancés fortement prétraités, notamment des tumeurs du sein, de l'intestin et de la prostate. Il est remarquable de voir le nouveau médicament – qui agit en bloquant une molécule clé appelée ATR, impliquée dans la réparation de l'ADN – montrer un bénéfice clinique prometteur dans un essai de phase I, chez des patients très malades.
L'essai, dirigé par l'Institute of Cancer Research, Londres, et le Royal Marsden NHS Foundation Trust, a impliqué 21 patients atteints de tumeurs solides avancées avec des défauts dans divers gènes qui aident à coordonner la réparation de l'ADN. Onze patients avaient des tumeurs avec des défauts ou des délétions affectant un gène clé appelé ATM.
Le but de l'essai était d'évaluer l'innocuité de l'inhibiteur d'ATR BAY1895344 et d'identifier la dose maximale tolérée qui pourrait être administrée en toute sécurité à un groupe de patients cancéreux qui avaient déjà été précédemment traités avec plusieurs autres médicaments.
Les chercheurs ont découvert que le médicament était bien toléré par les patients – et mieux encore, qu'il y avait des signes encourageants de son efficacité contre les cancers avancés avec des défauts dans le gène ATM.
Les nouveaux résultats sont publiés dans la prestigieuse revue Découverte du cancer aujourd'hui (mardi), et l'essai a été financé par le fabricant du médicament, Bayer.
L'équipe a constaté que BAY1895344 a arrêté la croissance tumorale chez huit des 21 patients et réduit les tumeurs de quatre autres patients porteurs de mutations ATM – ce qui est remarquablement positif pour un essai de phase I, puisque son objectif principal est de tester la sécurité d'un médicament, plutôt que son efficacité.
L'efficacité du médicament semble être durable, avec une période de réponse moyenne de 316 jours. De plus, trois patients sur quatre ayant vu leur tumeur rétrécir sont restés sous traitement pendant plus d'un an.
L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l'anémie, qui était prise en charge à l'aide de transfusions sanguines et ne nécessitait généralement pas l'arrêt du traitement.
Les chercheurs ont également analysé les effets biochimiques et pharmacologiques du médicament et ont pu montrer qu'il exerçait ses effets chez les patients en augmentant les dommages à l'ADN.
Les dommages à l'ADN sont la cause fondamentale du cancer – conduisant à des mutations dans des gènes clés qui permettent aux cellules cancéreuses de se diviser de manière incontrôlable. Mais cela peut aussi être une faiblesse clé des tumeurs qui peut être exploitée, car les cellules cancéreuses peuvent être tuées en endommageant davantage leur ADN ou en les empêchant de le réparer.
La nouvelle étude soutient une enquête plus approfondie sur une stratégie de traitement qui cible la protéine ATR de réparation de l'ADN, en particulier chez les patients dont les cancers présentent déjà certains défauts dans les gènes de réparation de l'ADN comme ATM ou BRCA1 – affaiblissant leur capacité à faire face aux dommages à l'ADN.
D'autres essais cliniques sont nécessaires pour évaluer davantage l'innocuité et l'efficacité avant qu'il ne puisse être autorisé par une autorité de réglementation. Des essais cliniques portant sur le BAY 1895344 en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments sont actuellement en cours, et l'espoir est qu'il puisse être développé en un nouveau traitement ciblé pour les patients atteints de divers cancers présentant certains défauts de réparation de l'ADN.
Récemment, un autre essai de phase I dirigé par l'Institute of Cancer Research (ICR) et le Royal Marsden a également montré des avantages pour un inhibiteur de l'ATR (appelé berzosertib) chez des patients atteints de tumeurs très avancées, seul ou avec une chimiothérapie.
D'autres médicaments anticancéreux qui attaquent les mécanismes de réparation de l'ADN existent déjà. L'ICR a été le pionnier du ciblage génétique du premier médicament de précision approuvé attaquant la capacité du cancer à réparer l'ADN, l'inhibiteur de PARP olaparib.
À l'avenir, les inhibiteurs d'ATR pourraient devenir une nouvelle classe de médicaments ciblés qui pourraient aider à surmonter la résistance à d'autres médicaments de précision comme les inhibiteurs de PARP.
L'ICR, un organisme de bienfaisance et un institut de recherche, se concentrera sur la façon de vaincre la résistance aux médicaments dans son nouveau Centre de découverte de médicaments contre le cancer, qui est en voie d'achèvement. L'ICR collecte actuellement des fonds pour l'équipement de pointe du Centre, afin que les chercheurs du bâtiment puissent démarrer le plus fort possible.
Le professeur Johann de Bono, directeur de l'étude, professeur de médecine expérimentale du cancer à l'Institute of Cancer Research, Londres, et consultant en oncologie médicale au Royal Marsden NHS Foundation Trust, a déclaré:
«Notre nouvel essai montre que ce nouveau traitement prometteur est sûr et peut bénéficier à certains patients même atteints de cancers très avancés.
« Le nouveau médicament, qui n'est actuellement connu que sous le code BAY1895344, fonctionne en bloquant une molécule appelée ATR qui est impliquée dans la réparation de l'ADN. Il semble être particulièrement efficace chez les patients dont les tumeurs présentent des défauts dans un gène appelé ATM qui signifie leur capacité pour réparer l'ADN est déjà affaibli – ce qui suggère que cela pourrait devenir une nouvelle forme de traitement ciblé.
« Il est très prometteur de voir des patients répondre à un essai précoce comme celui-ci, et nous attendons avec impatience d'autres essais cliniques pour tester l'efficacité du médicament. »
Le professeur Paul Workman, directeur général de l'Institut de recherche sur le cancer de Londres, a déclaré:
«Il est passionnant de voir une nouvelle classe de médecine de précision se montrer aussi prometteuse dans les premiers essais. À l'ICR, nous avons innové dans le traitement du cancer en exploitant les faiblesses que les tumeurs ont souvent dans la réparation de leur ADN. J'espère que plus tard des essais montreront que cette nouvelle classe d'inhibiteurs d'ATR peut s'avérer efficace contre les cancers dont les systèmes de réparation de l'ADN sont défectueux, et nous souhaitons déterminer s'ils pourraient empêcher les tumeurs de développer une résistance à une autre classe importante de médicaments appelés inhibiteurs de PARP, qui agissent dans un manière similaire.
L'un de nos principaux objectifs est de trouver de nouveaux traitements ciblés et des combinaisons de médicaments capables de lutter contre l'évolution du cancer et la résistance aux médicaments – et ce sera le principal objectif de recherche de notre nouveau centre de découverte de médicaments contre le cancer. «
Paul Workman, professeur et directeur général, Institute of Cancer Research
La source:
Institut de recherche sur le cancer