Un essai clinique innovant de phase 2 mené par le Dana-Farber Cancer Institute en collaboration avec 10 centres majeurs de tumeurs cérébrales à travers le pays et conçu pour trouver de nouveaux traitements potentiels contre le glioblastome a rapporté des premiers résultats dans le Journal d’oncologie clinique. Bien qu’aucun des trois traitements testés jusqu’à présent n’ait amélioré la survie globale des patients, cette plateforme d’essai adaptative, la première du genre en neuro-oncologie, a le potentiel d’identifier rapidement et efficacement des thérapies bénéfiques pour les patients.
L’essai, appelé INSIGhT, est toujours en cours pour tester des thérapies supplémentaires.
De nombreuses tentatives ont échoué pour trouver de meilleurs traitements contre le glioblastome. Cette nouvelle conception d’essai répond au besoin d’une manière plus efficace et plus intelligente de trouver de nouvelles thérapies. »
Rifaquat Rahman, co-premier auteur de l’étude et radio-oncologue, Dana-Farber Cancer Institute
Les patients atteints de glioblastome, la tumeur cérébrale primitive la plus courante, disposent de peu d’options thérapeutiques efficaces. Les personnes atteintes d’une forme de la maladie appelée glioblastome non méthylé MGMT s’en sortent le plus mal et répondent rarement au traitement standard de radiothérapie et de chimiothérapie.
Traditionnellement, les thérapies expérimentales contre le glioblastome sont testées soit face à face avec une thérapie standard, soit seules dans le cadre d’un essai à un seul bras sans bras témoin.
En revanche, INSIGhT (Individualized Screening Trial of Innovative Glioblastoma Therapy) utilise un bras témoin partagé pour tester plusieurs thérapies expérimentales en même temps. Jusqu’à présent, INSIGhT a testé un bras témoin d’un traitement standard contre l’abémaciclib (un inhibiteur de CDK4/6), le nératinib (un inhibiteur de l’EGFR/HER2) et le CC-115 (un inhibiteur de l’ADN-PK/mTOR).
« Cette conception est plus économique et plus rapide que l’alternative de trois essais randomisés distincts de phase 2, qui nécessiteraient beaucoup plus de patients et beaucoup plus de ressources », déclare le co-auteur principal et chercheur principal Patrick Wen, MD, directeur du Center for Neuro-oncologie chez Dana-Farber.
Dans cette première analyse des résultats, l’essai a recruté 237 patients atteints d’un glioblastome non méthylé MGMT nouvellement diagnostiqué entre 2017 et 2021. Initialement, les patients ont été assignés au hasard pour recevoir l’un des quatre traitements. Chaque patient avait 25 % de chances de recevoir l’une des quatre options.
Une fois lancé, l’essai s’adapte aux nouvelles informations. Les statisticiens de Dana-Farber dirigés par Lorenzo Trippa, PhD, appliquent en permanence des statistiques complexes pour savoir de chaque patient si le médicament qu’il reçoit présente un bénéfice probable. Les algorithmes de randomisation permettent aux futurs patients participant à l’essai d’avoir des chances accrues d’obtenir personnellement le meilleur médicament pour eux.
Par exemple, si les patients présentaient des toxicités ou aucun signe de bénéfice d’une option de traitement, les futurs patients seraient moins susceptibles de recevoir ce traitement. Si une autre option de traitement s’avérait bénéfique pour les patients, les futurs patients seraient plus susceptibles de se voir attribuer cette option. L’algorithme prend également en compte les biomarqueurs associés à un bénéfice probable d’un traitement donné.
Cette approche, appelée randomisation adaptative bayésienne, réduit le nombre de patients exposés à des thérapies peu susceptibles de réussir. Cela aide également les chercheurs à consacrer des ressources aux thérapies les plus prometteuses.
« Nous pouvons rapidement arrêter de chercher des médicaments qui ne sont pas prometteurs et en même temps trouver les médicaments efficaces et les faire passer aux tests de phase trois », explique Wen.
Dans le même temps, l’essai a mis en place une infrastructure qui aide les chercheurs à en savoir plus sur les raisons pour lesquelles les patients répondent ou ne répondent pas aux thérapies. Il s’agit de l’un des premiers essais en neuro-oncologie à exiger le séquençage génomique tumoral dès le départ pour tous les patients, ce qui aide les chercheurs à en apprendre davantage sur la façon dont les biomarqueurs génétiques influencent les réponses.
« Il s’agit d’un essai scientifique très moderne », déclare le co-auteur principal Keith Ligon, MD, PhD, pathologiste Dana-Farber et chef de la division de neuropathologie du Brigham and Women’s Hospital.
Dans cette première lecture de l’essai, les patients prenant de l’abémaciclib et du nératinib ont connu une survie sans progression plus longue que ceux recevant un traitement standard ou le CC-115. Aucune des thérapies n’a prolongé la survie globale.
L’essai est conçu pour ajouter de nouveaux bras de traitement. Elle assigne actuellement de nouveaux patients à une nouvelle chimiothérapie par pénétration cérébrale (QBS10070S), à un régime d’immunothérapie composé d’un vaccin antitumoral VBI-1901 et d’un anticorps PD1, ou à un traitement standard.
« Il s’agit d’un essai dynamique et évolutif qui continuera à tester de nouvelles thérapies susceptibles de bénéficier aux patients », explique Rahman.
Il pourrait être plus facile de tester un médicament susceptible de bénéficier aux patients atteints de glioblastome dans le contexte de cet essai, car celui-ci est déjà établi. Chaque nouvelle branche du procès constitue une modification du procès, et non un nouveau procès en soi.
« Cet essai est plus rationalisé, mais il est également rigoureux, ce qui rend plus probable qu’il produira des réponses plus fiables quant à savoir si un médicament mérite ou non un investissement supplémentaire », explique Rahman.
Les autres co-premiers auteurs de l’étude étaient Eudocia Quant Lee de Dana-Farber et Isabel Arrillaga-Romany du Massachusetts General Hospital, et l’autre co-auteur principal était Brian Alexander de radio-oncologie.
